在新泽西州拉里坦的工厂里，传奇生物与强生共同生产Carvykti，一位名叫Colleen的多发性骨髓瘤患者见到了曾参与她所接受的CAR-T细胞疗法生产的部分员工——那场治疗曾挽救她的生命。

传奇生物表示，这次会面展现了患者与CAR-T疗法之间深厚的个人联系。对公司而言，它也揭示出该疗法独特的运营模式：商业剂量不仅与产品相关，更与每一位患者紧密绑定。

Carvykti的商业版图正在迅速扩张。该疗法于2022年首次获批，第二季度净贸易销售额达6.57亿美元，同比增长50%，现已覆盖19个市场的348个治疗中心。

然而，Carvykti上市多年后，其根本性制约因素并未改变：增长仍意味着要增加数千次个性化生产批次，而非简单地扩大单批产量。

随着需求增长，制造挑战并非单纯“做大一批”。患者细胞、生产档期、质量检测、放行日期、物流以及治疗中心的排程，都必须同步协调。

“当你在扩展自体细胞疗法时，不是‘向上扩展’，而是‘横向扩展’。”细胞疗法合同开发与生产组织（CDMO）Cellipont Bioservices的首席运营官Mike O'Mara在邮件中表示。

在临床规模较小时，一个紧密协作的生产团队即可服务有限的患者。而商业规模则改变了这一逻辑：制造商并非简单地生产更多同批次产品，而是必须在同一时间、由更多团队，在更多批次中复制针对每位患者的个性化流程。

这使得人工操作步骤和操作员之间的差异变得更加关键。少数经验丰富的员工或许能在早期开发阶段保持流程一致性，但在商业规模下，多个团队必须在不引入新变异的前提下复现该流程。O'Mara指出，自动化和封闭式处理技术可对此有所帮助。

整个行业正在朝这一方向迈进。发表于《PDA药物科学与技术杂志》的一篇6月CAR-T制造综述描述了从高度人工的学术流程向更标准化的商业平台转变的趋势，更强的工艺控制使“横向扩展”更具可预测性。

洁净室只是产能拼图的一部分。O'Mara表示，商业生产还依赖于训练有素的员工、设备、质量体系、分析检测、原材料、数据管理和物流。

“真正的问题不是简单的‘我们能否再生产一批？’”他说，“而是‘我们能否在规定时间内，稳定地完成生产、检测、放行并交付？’”

传奇生物多年来一直在围绕Carvykti构建这一更广泛的系统。公司的模式是：美国生产服务美国患者，欧洲生产服务欧洲及其他部分国际市场，传奇生物临时CEO、曾任Carvykti业务总裁的Alan Bash向PharmaVoice如此介绍。

目前，四个Carvykti生产场地已全部投产：扩建后的拉里坦工厂；位于新泽西州莫里斯普莱恩斯的诺华合同生产场地；以及位于比利时根特的Obelisc和Tech Lane设施。

“当你在扩展自体细胞疗法时，不是‘向上扩展’，而是‘横向扩展’。”

——Mike O'Mara，Cellipont Bioservices首席运营官

规模是可量化的。传奇生物表示，其扩建后的拉里坦工厂已具备支持每年最多1万名患者治疗的装机产能。第一季度，公司报告了99%的制造成功率，美国市场的中位周转时间为29天，最终产品交付日期的准时放行率超过95%。

这些是公司自行报告的指标，但它们展示了制造性能如何成为个性化疗法商业主张的一部分：增长依赖于在增加产量的同时不失去可靠性。

瓶颈可能出现在任何环节

成品CAR-T剂量还必须通过检测和质量审查，而生产依赖于可能自带供应限制的专用材料。在商业规模下，任何环节的瓶颈都可能拖慢整个流程。

“在更大规模下，上述每一步都必须跟上生产的节奏。”O'Mara说。

患者的治疗中心也是该系统的一部分。O'Mara指出，申办方必须将临床招募和排程与CDMO预留的生产档期对齐。取消或延迟的疗程可能使预留的生产资源闲置。

这形成了双向依赖：治疗中心的排程会影响生产利用率，而生产和放行时间线则可能决定患者何时能接受治疗。

部分下游摩擦已有所缓解。2025年6月，美国FDA取消了包括Carvykti在内的多种已批准CAR-T疗法的风险管理要求。该机构还更新了标签，简化了治疗后监测流程，并将建议患者留在医疗机构附近及避免驾驶的时间缩短至两周。FDA表示，这些变化预计将改善可及性，尤其是对农村地区患者。

传奇生物与强生也在扩大Carvykti在门诊和社区环境中的使用。

这些变化可以缓解产品放行后的环节，但无法消除上游对生产批次协调的需求——那批最终将用于患者的个性化生产。

在需要之前就为商业规模做好准备

对开发者而言，最重要的规模化决策可能早在商业上市之前就已做出。

“最常见的误解是，总会有时间在后期优化制造工艺。”O'Mara说。

一个高度人工的步骤、难以采购的原材料或缓慢的检测方法，在小型临床试验中或许可以容忍，但到后期，同样的选择可能成为运营约束。在开发后期更改工艺，还可能涉及可比性研究、额外验证以及更多监管沟通。

O'Mara指出，开发者并不需要在1期阶段就拥有完全商业化的工艺，但他们应了解哪些步骤在产量增长时可能成为限制因素。

这使得可制造性与疗效和安全性一样，成为开发考量的一部分，而非仅仅是在终点等待的运营问题。

如果移除“批次”会怎样？

下一代CAR-T疗法可能通过完全移除体外制造链的部分环节来应对这一挑战。

传奇生物是多家正在测试体内CAR-T方案的公司之一，该方案使用基因载体在体内修饰免疫细胞。公司的早期候选药物LB2501旨在通过单次输注，在患者体内生成靶向CD19/CD20的CAR-T细胞。公司在6月报告了来自一项正在进行的1期研究中12名复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的早期概念验证数据。该治疗显示出早期起效迹象，传奇生物报告在数据截止时未出现剂量限制性毒性、严重不良事件或死亡。

这12名患者的数据仅是对该模式的早期测试。Bash表示，更长的随访仍需确认其安全性，而疗效必须足够强大，才能与现有治疗选择竞争。

规模化模式也随之改变。个性化的“自体”CAR-T疗法要求每治疗一名患者，就进行一次外部细胞处理。而体内疗法则可将大部分制造负担转移至一种跨患者使用的标准化载体上。

这并不会消除制造环节——载体仍须以商业规模可靠生产——但可以简化流程。

随着细胞疗法制造模式的多样化，O'Mara表示，CDMO需要具备足够灵活的系统，以支持不同方法，并在帮助开发者设计最终可商业规模化的工艺方面发挥更广泛的作用。

对于自体CAR-T疗法，每增加一名患者，系统就增加一次生产批次。企业能否将这一个性化流程工业化——或完全替换其中部分环节——将决定该疗法能走多远。