如果CRISPR疗法并非如此简单的选择呢？

对大多数人来说，红细胞在体内顺畅流动。它们圆润而富有弹性，在动脉和静脉中穿行，携带着维持生命所必需的氧气。

但在一部分人群中，这些细胞因基因突变而变形，扭曲成边缘锋利的镰刀状，卡在血管中。这种堵塞可能引发剧烈疼痛——对于患有严重镰状细胞病的人来说，这种疼痛危机会反复发作。

这些疼痛发作一直是Elinam Joe Tsogbe终生的威胁，有些年份他因此住院十几次。身体遭受的反复侵袭累积成更深的伤痕：14岁时切除胆囊，19岁时置换髋关节，30岁出头时还曾一度危险地进入重症监护室。

然而，在过去三年里，Tsogbe再也没有经历过疼痛危机。

2021年初，Tsogbe接受了一项实验性的自体干细胞移植，这些干细胞在实验室中通过CRISPR基因编辑技术（生物医学最尖端的工具）进行采集和修饰。这种名为exa-cel的治疗方法，是建立在数十年对该病根源研究基础上的镰状细胞病基因解决方案。在数十名像Tsogbe一样在临床试验中接受该治疗的人中，效果是改变人生的。

“简直是天壤之别。我不再发作了，”37岁的Tsogbe说。“有一种焕然一新的能量，非常不同。基本上，你简直不敢相信。”作为一名DJ和舞者，Tsogbe表示，他现在可以更长时间地享受这些活动，而且不再有以前那种疼痛。

佐格贝的疾病并未消失。导致镰状细胞病的突变仍存在于他的DNA中，即使使用exa-cel治疗已减轻了其最明显和最具破坏性的后果。该疾病造成的伤害并未被抹去。

“从技术上讲，我们并未被治愈。但从临床和身体层面来说，我们是，”他说。“现在甚至看不出我们患有这种疾病，因为我们可以做所有事情。”

改变镰状细胞病等致残性遗传疾病的病程，是CRISPR所展现的前景，也是该技术催生 越来越多的实验性药物管线的主要原因。其中，exa-cel进展最快。今年早些时候，其开发商Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics 申请了 美国食品药品监督管理局的批准，该机构定于12月8日前做出决定。

获批将是历史性的，距科学家在 诺贝尔奖获奖研究中描述CRISPR震撼科学界的潜力约10年之后。这将开启镰状细胞病治疗的新时代，该病最常见于 非洲裔人群 ，且数十年来一直被 制药商忽视。（另一种作用机制不同的基因药物 可能获得FDA批准 ，时间在该机构对exa-cel做出决定几周后。）

然而，exa-cel的益处可能并非所有或甚至大多数美国估计患有严重镰状细胞病的数万人都能获得，更不用说世界上该病更为流行的其他地区的数百万人了。

这种疗法是量身定制的，通过一个费力且昂贵的过程，从患者自身的干细胞中制造。它存在副作用，尤其是在输注exa-cel之前进行的预备性化疗方案期间。该方案非常严苛，以至于老年人和那些因镰状细胞病导致器官受损的人可能健康状况不佳，无法接受治疗。化疗药物可能导致不孕，迫使那些希望生育的人面临艰难抉择。

Exa-cel还伴随着一种理论上的风险，即移植细胞中偏离预期的基因编辑可能有一天会导致其他问题，如癌症。上周，由FDA召集的一组顾问就这一可能性进行了辩论，但 他们认为风险很小 ，并且exa-cel是安全的。

“像医学中的大多数事物一样，你是在用其他并发症来换取主要问题的治愈，”波士顿大学血液学家和医学教授马丁·斯坦伯格说，他参与了exa-cel的研究。

因此，像exa-cel这样的药物并不是一个容易权衡的选择，即使对于那些积极寻求新治疗方案的人来说也是如此。佐格贝说，他在参加 Vertex和CRISPR Therapeutics的试验.

之前，花了一年时间研究这种疗法和其他实验性药物。其他人可能同样谨慎，佐格贝表示：“很多人对基因疗法持怀疑态度。”

‘挥之不去的疼痛消失了’

镰状细胞病有时被称为 世界上第一种分子疾病。20世纪40年代末， 化学家莱纳斯·鲍林及其同事的研究 确定了该疾病的病因在于血红蛋白的分子变化，血红蛋白是红细胞中负责携带氧气的重要蛋白质。

编码血红蛋白主要组成部分之一的基因出现了一个拼写错误，导致蛋白质变形，当红细胞释放氧气时，血红蛋白会结合成坚硬的纤维，将细胞扭曲成镰刀状。变成新月形的红细胞堆积起来，阻塞血液流动。这些发作在临床上被称为血管闭塞危象。

“如果血液（细胞）在肌肉或骨骼中卡住，患者会感到疼痛，”圣犹大儿童研究医院的儿科血液学家阿克谢·夏尔马说，他是exa-cel试验的研究者之一。“如果它们卡在大脑中，患者可能中风；如果卡在心脏中，可能导致心脏损伤；如果卡在肺部，患者会出现急性胸痛综合征。”

而当堵塞解除时，血液突然涌入被阻断的组织也可能造成损伤。这种断断续续的血流在多年间反复发生，会削弱器官功能，引发一系列渗透到日常生活中的症状。

“这种疾病牢牢控制了我的生活，完全左右了我的人生方向，”38岁的吉米·奥拉格尔说，他是最早接受exa-cel治疗的人之一。“随着年龄增长，病情逐渐恶化，持续不断的疼痛是这种疾病的标志性特征。但远不止于此，”他说。“我的生活质量非常糟糕。有一段时间，我仅仅是活着，基本上就是在努力不让自己死去。”

目前有几种治疗镰状细胞病的药物。其中一种名为羟基脲，是从其原本用于癌症治疗中重新利用的，对部分患者有帮助。但它并非对所有人都有效，有副作用，且需要每天服用。来自捐赠者的干细胞移植可以治愈该病，但捐赠者的细胞必须具有匹配的免疫蛋白标记。包括奥拉格尔在内的大多数人都没有匹配的捐赠者。即使有匹配的捐赠者，移植也伴随着重大风险，例如 移植物抗宿主病.

在寻找更有效治疗方法的过程中， 研究人员转向了一个数十年前的线索。大约在鲍林探究镰状细胞病分子基础的同时，纽约的一位儿科医生珍妮特·沃森做出了一个重要观察。她注意到患有该病的婴儿在出生后数月才出现症状，并提出这是由于生命最初几个月产生的一种胎儿形式的血红蛋白所致。这种胎儿血红蛋白随后被成人血红蛋白取代，而镰状细胞病患者的成人血红蛋白发生了突变。

后来的 研究 研究发现，某些基因变异可使胎儿血红蛋白持续存在至成年期。如果镰状细胞病患者出现这种情况，其病情会显著减轻。（胎儿血红蛋白的遗传性持续存在也可保护人们免受另一种血液疾病——β地中海贫血的侵害。）

哈佛医学院儿科学教授斯图尔特·奥金表示，找到一种通过药物重现这种效应的方法，数十年来一直是科学界的“圣杯”。奥金毕生致力于血液疾病研究。“一直以来，我们都非常清楚胎儿血红蛋白对镰状细胞病和β地中海贫血具有保护作用。”

Exa-cel将CRISPR基因编辑与干细胞移植相结合，旨在实现这一目标。为了制备这种疗法，患者的干细胞会从骨髓中被动员至血液中，随后被采集并送往生产设施。在那里，这些干细胞通过CRISPR进行编辑——CRISPR被用于在名为BCL11A的基因上精确切割一个位点——然后被运回治疗医院。

一旦重新输注回体内，经过编辑的干细胞会成熟为红细胞，由于CRISPR对其DNA的切割，这些红细胞中含有胎儿血红蛋白。

对奥拉盖尔来说，整个过程耗时近一年。仅细胞采集就拖了将近四个月，因为他的医生在前三次尝试中都没能提取到足够的干细胞。经历了这些以及化疗准备方案后，实际的exa-cel输注只持续了几分钟，奥拉盖尔说道。

“到了输注的时候，他们带着三支小注射器走进房间，”他说。“（这）非常奇怪，某种程度上有点虎头蛇尾。我们做了这么多准备工作，而最终呈现的就是这些。”

由于他的输注发生在疫情初期，奥拉盖尔的父母无法与他、他的妻子和年幼的儿子同处一室。他们通过Zoom观看，见证自己的儿子成为美国最早接受CRISPR疗法治疗的少数人之一。

奥拉盖尔不久后就注意到了exa-cel的效果。“我以前一直有那种挥之不去的持续疼痛，即使服用了止痛药也一样，”他说。“我记得（接受治疗）后第一个明显的不同是，两三个星期后，我醒来时那种挥之不去的疼痛消失了。”

如今，疼痛仍然大幅减轻。奥拉盖尔自接受exa-cel以来再也没有出现过危机，他说他现在可以做以前难以想象的事情，比如滑雪。如今已是三个孩子的父亲，他表示自己很欣慰，孩子们将来不必担心他的健康，也不必照顾他。“我感觉自己从未像现在这样好过。”

他的经历与Vertex和CRISPR Therapeutics公司开展的exa-cel研究中的其他参与者相似，该研究已进行近五年，入组了12至35岁患有严重镰状细胞病的患者。在接受治疗后至少随访16个月的30名参与者中，除一人外，其余所有人至少一整年未出现疼痛危象， FDA文件中包含的最新数据显示。其中27人完全没有出现过疼痛危象。

参与者能够避免住院，且所有接受exa-cel治疗的患者血红蛋白均升至被认为可抵御疾病症状的水平。

“我们显然通过这种疗法大幅降低了疾病的严重程度，”Sarah Cannon研究所儿科血液学医学主任、试验研究者Haydar Frangoul表示。

“我认为这在治疗上证明了我们长期以来在临床上已知的事实，”波士顿大学的Steinberg说。“如果红细胞中广泛分布着足够的胎儿血红蛋白，那么镰状细胞病的后果就会消失。”

FDA及其顾问似乎也确信exa-cel效果良好。最近公布的文件显示，该机构的科学家认为该疗法的结果“非常积极”，而 10月31日召开的高规格咨询委员会会议 更多聚焦于CRISPR技术本身，而非exa-cel。“我们在这里并非讨论对其益处的任何担忧，” 负责审评exa-cel的FDA办公室负责人Nicole Verdun在会上表示。

这算治愈吗？

虽然exa-cel能够消除疼痛危机，但人们对于将其描述为一种治愈疗法仍持谨慎态度。

圣犹大儿童研究医院的夏尔马表示：“治愈意味着镰状细胞病相关的所有副作用都被阻止或逆转，这一点我们尚不清楚；同时这种改变需要是永久性的、持续终生的，这一点也尚未得到证实。”

在基因药物的讨论中，这是一个经常出现的话题——理论上，这类药物通过一次性治疗即可带来持久的益处。但这类药物的临床试验规模相对较小，通常只进行几年以获取主要结果。

exa-cel的情况正是如此，迄今为止，已有44人在福泰制药和CRISPR Therapeutics的临床试验中接受了该治疗。试验中首位接受治疗的人是一位 38岁的女性，名叫维多利亚·格雷，她接受治疗至今已有四年。大约30人接受治疗已有一到三年——这段时间足以证明exa-cel带来了显著改变，但还不足以断言这种益处能持续终生。其余人接受治疗还不到一年。

“我们需要更长时间的随访，才能真正确定一切是否如我们所愿，”费城儿童医院的移植专家、exa-cel研究者斯蒂芬·格鲁普表示。尽管他认为迄今为止的结果表明exa-cel的疗效具有持久性，但格鲁普指出，五年的数据会更有说服力。

治疗血液疾病的一个优势在于，exa-cel的效果可以随时间轻松监测。科学家普遍认为，胎儿血红蛋白水平达到20%就足以预防镰状细胞病症状。试验数据显示，接受治疗者的这一水平稳定维持在远高于该阈值之上。

Vertex和CRISPR Therapeutics计划对试验参与者进行为期15年的追踪。如果exa-cel获得批准，两家公司打算启动患者登记系统，对至少部分接受商业化治疗的患者进行同样的追踪。

exa-cel无法修复镰状细胞病已经造成的损伤。“患者恢复得如何，取决于他们就诊时的状况，”萨拉·坎农研究所的弗兰古尔说。“我不可能让坏死的关节复活。”

同样，如果反复的疼痛危象已损害器官，或患者曾发生过中风，exa-cel也无法逆转这些影响。医生们预计，像exa-cel那样阻止红细胞镰状变形，将能阻止或减缓对器官的进一步伤害，但据格鲁普称，exa-cel的研究时间还不够长，尚无法证明这一点。

“我们真的应该把它称为治愈吗？”镰状细胞生殖健康教育指导组织的负责人特奥娜·伍尔福德问道，该组织是一个患者团体。“它对很多人来说意味着不同的东西。镰状细胞病是累积性的。如果你的骨骼已经受到了这种损伤，基因疗法并不能修复它。”

治疗的障碍

FDA即将做出的决定让exa-cel疗法有望惠及镰状细胞病患者。但即使该机构批准上市，治疗的选择可能并不像exa-cel的益处所显示的那么轻松。

最突出的担忧之一是在接受exa-cel治疗之前需要进行化疗预处理。医生使用一种名为白消安的化疗药物，这也是任何接受供者干细胞移植的患者的标准用药。这种预处理方案是必要的，目的是清除患者骨髓中现有的干细胞，以便新编辑的细胞能够扎根并增殖。

“如果这些干细胞中有任何残留，它们会随着时间的推移与基因修饰后的细胞竞争，并继续产生镰状细胞，”夏尔马说。

但和大多数化疗药物一样，白消安并不具有选择性。它会攻击器官和其他组织，比如食道和口腔。它会导致血细胞计数降低，使患者在治疗期间容易受到感染。据Sharma称，老年人可能无法耐受这些副作用。

由于Vertex和CRISPR Therapeutics将试验参与者的年龄上限设定为35岁，如果该疗法获批广泛使用，医生在为年龄更大的成年人权衡exa-cel时，将缺乏具有代表性的数据来支持其决策。

最值得注意的是，白消安还可能导致不孕。

“当我与一个家庭谈论移植时，我会谈到不孕的风险，这并非理论上的风险，”Grupp说。“这是很高的不孕风险。”（镰状细胞病可 导致不孕 及其他 生殖问题。）

这可能迫使那些寻求更好的镰状细胞病治疗、以便能够健康地组建家庭的人们面临痛苦的取舍。患者组织Journey to ExSCellence的主席Tesha Samuels本人也患有镰状细胞病，她在2017年参加另一种基因疗法的临床试验时，不得不面对这一问题，该疗法 由Bluebird bio开发。

“多年来，我一直希望能有一种疗法治愈我的疾病，让我能够成为母亲，”Samuels说。“然而，当治愈的机会摆在面前，却可能要以牺牲你原本以为触手可及的最重要的事情为代价时，那种悲伤令人难以承受。”

在试验中，Vertex和Bluebird为试验参与者提供了生育力保存服务，例如冷冻和储存卵子。但尽管他们承担了这部分费用，通过体外受精实现怀孕和分娩仍伴随着一系列其他开销。而在商业环境中，支持力度可能不那么确定。（Vertex在一份声明中表示，正在“积极探索方案”，并“致力于”帮助患者获得此类服务。）

同样患有镰状细胞病的Woolford指出，在临床试验之外，患者获得的关于生育问题的指导可能存在很大差异。“我们进行了一些调查，发现不孕不育是这些治愈性疗法的一大障碍。”

治疗费用也可能是一个障碍。Exa-cel 可能耗资数百万美元 ，如果以美国近期批准的其他基因药物的先例为参考的话。鉴于镰状细胞病患者经历疼痛危象的护理费用高昂，保险公司通常预计会承保，但前期费用仍然可能很大。

“大多数医疗保健系统本质上是为慢性病设计并支付慢性药物费用的，”Vertex首席运营官Stuart Arbuckle在 最近的一次活动 上表示，该活动由BioPharma Dive主办。“显然，这类一次性治疗确实对那种模式构成了挑战。”

Vertex预计，根据疾病严重程度，美国和欧洲约有2.5万人将有资格接受exa-cel治疗。为缓解财务压力，保险公司可能选择将付款与患者治疗效果挂钩。Arbuckle表示，Vertex计划灵活探索与不同支付方采用不同的支付模式。

然而，美国许多镰状细胞病患者由Medicaid覆盖，而Medicaid在测试这类合同方面受预算和价格报告规则限制。一项 联邦试点项目已计划启动，但最早要到2026年才会开始。

“获批并不一定意味着可及，”Woolford说。“我担心的是：谁才能真正获得这种治疗？”

基因药物时代

美国已有大约六种针对遗传性疾病的基因疗法上市。如果能在12月8日前获批，exa-cel将成为其中首个基于CRISPR基因编辑技术的疗法，而这项技术问世不过十余年。这将是科学界和生物技术行业的一个重大里程碑，标志着基因药物时代的到来。

在这个时代，当治疗可以改变患者的基因并可能让他们摆脱伴随一生的疾病症状时，患者将面临新的问题。

像CRISPR这样的技术对某些人来说将是一大吸引力。奥拉盖尔表示，exa-cel的基因编辑特性促使他参与了Vertex和CRISPR Therapeutics的研究，而且他对加入试验毫无顾虑。“我是个科幻迷，所以我觉得这相当酷。”

在权衡各种选择时，措格贝决定自己对exa-cel感到放心，因为这种疗法是利用他自己的细胞构建的。“除了我自己的细胞被编辑后放回我体内之外，没有其他任何东西。”

然而，exa-cel及其他类似基因治疗所承诺的显著益处也带来了意想不到的情绪。“你会觉得自己作弊了，”措格贝说。“有一种内疚感可能会在心理上影响你。你看到其他人正在经历你曾经经历的一切。这公平吗？”

措格贝和其他参加exa-cel、Bluebird基因疗法及类似基因药物试验的人，是最早面对这些挑战的一批人。在支持治疗的基础设施正在建设的同时，他们是体验治疗之后生活的先驱。

“我知道自己是谁，而现在我正在进入一个不同的身份，”接受Bluebird基因疗法的塞缪尔斯说。“没有了疾病，我现在是谁？我要去哪里？”

自接受治疗以来，塞缪尔斯再也没有出现过疼痛危机。她的血红蛋白水平正常。“我现在发现，如果我去看血液科医生，他们不知道该怎么处理我的情况，”她说。

“在很多方面，我们都在开辟道路，”塞缪尔斯补充道。“希望将来能有更多人跟随我们的脚步。这是我的祈祷，也是我的希望。”