Intellia公布首批临床数据，CRISPR基因编辑迎来“里程碑”时刻

一项针对实验性CRISPR基因编辑药物的输注治疗，在治疗一种罕见遗传病方面展现出早期前景。这一令人鼓舞的发现，标志着这项去年荣获诺贝尔奖的技术向前迈出了最新且重要的一步。

该药物由Intellia Therapeutics与Regeneron Pharmaceuticals联合开发，能够显著降低导致转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的异常蛋白水平。在Intellia研究的六名患者中，报告的副作用少且轻微。

相关结果于周六发表在《新英格兰医学杂志》上，是CRISPR基因编辑首次在人体内成功治疗疾病的临床证据。

“这是现代医学的一个里程碑事件，”宾夕法尼亚大学医学教授、CRISPR基因编辑专家Kiran Musunuru表示，他未参与该研究。“我认为它将为一类全新的疗法打开大门。”

尽管这些初步数据令人鼓舞，并提供了有力的概念验证，但仍未能回答CRISPR技术面临的许多紧迫问题。目前尚不清楚研究人员观察到的效果能持续多久，也不清楚随着更多患者接受治疗，效果是否会有所变化。基因编辑的长期安全性后果也仍是未知数。

此外，美国已有多种药物可用于治疗ATTR，这可能使Intellia在监管、医生和患者方面的推进路径变得更加复杂。

“目前我们已有有效的工具来抑制这种蛋白，”波士顿医疗中心治疗淀粉样变性的医生、波士顿大学医学院内科学副教授John Berk说。“而且我们有条件对它们进行调控。”

前景改善

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）可以是遗传性的，也可以是获得性的。较罕见的遗传性形式估计影响全球约5万人。其典型特征是TTR蛋白（一种身体通常用于转运维生素A的蛋白质）的错误折叠团块积聚。

ATTR对每位患者的影响各不相同，但均呈进行性发展，随时间推移而恶化。有些患者出现神经损伤，始于脚趾麻木并向上蔓延，导致如肠道失控或行动能力受损等健康问题。另一些患者则心脏受损，导致心力衰竭并在数年内死亡。许多患者兼具两种症状。

多年来，唯一的治疗方法是肝移植或一种名为二氟尼柳的仿制药，该药可稳定转甲状腺素蛋白并减缓神经损伤。

然而，自2018年以来，已有三种新药在美国获批。基因沉默方法RNA干扰的先驱Alnylam Pharmaceuticals，其输注药物Onpattro获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，可改善神经功能。Akcea Therapeutics的Tegsedi紧随其后，而辉瑞的Vyndamax（与二氟尼柳类似）也被批准用于伴有心脏问题的ATTR患者。

“当这些药物获批时，感觉就像‘哦，终于，至少我们能做点什么了’，”非营利组织淀粉样变性基金会主席Mary O'Donnell说。

但这些药物存在局限性。O'Donnell表示，患者常常难以获得或负担Vyndamax的费用。Onpattro需要每三周进行一次长达数小时的输注，以防止效果减弱，同时还需使用类固醇为每次治疗做准备。Tegsedi可能对肾功能和凝血血小板产生负面影响。这三种药物均需终身服用。

这些制药公司及其他企业正在开发更长效、更方便的选项。但没有任何一种能像基因编辑那样，有望永久阻止甚至逆转疾病的恶化进程。

“当我们思考基因编辑能带来什么时，它不仅仅是便利，”Intellia首席执行官John Leonard说。“这关乎改善前景。”

首次观察

Onpattro和Tegsedi的临床成功证明，抑制TTR基因可以改变疾病的进程。

在某种程度上，Intellia正在Alnylam已取得的成就基础上进行构建。Alnylam花费多年时间研究如何安全有效地将RNA药物递送至细胞内。这家生物技术公司最终通过聚焦肝脏（一个过滤血液的大器官）并使用脂质纳米颗粒（微小的脂肪泡）将药物递送至目标位置而获得成功。

“我认为Intellia所做的是借鉴了Alnylam的策略，”波士顿大学的Berk说。Berk曾担任多种已获批ATTR药物试验的研究者，并曾为Intellia提供咨询。

与Alnylam类似，Intellia使用脂质纳米颗粒将药物运送到肝脏。然而，在每个颗粒内部，包含的是CRISPR编辑工具的基因指令。一旦被肝细胞吸收，这些指令就会被部署，精确切割编码TTR的DNA片段，从而破坏该基因并从根本上阻止有害蛋白的产生。

Intellia正与Regeneron共同开发该疗法，后者在2016年签署的广泛联盟协议中与这家较小的生物技术公司合作。

与其他刚开始人体测试的药物一样，Intellia的试验主要旨在确定进入进一步测试的最佳剂量——即在安全性和有效性之间取得适当平衡的剂量。Intellia正在招募年龄在18至80岁之间、患有遗传性ATTR并伴有神经损伤症状的成年人。部分患者（并非全部）伴有心脏损伤。他们将被跟踪两年。

发表在《新英格兰医学杂志》上的结果（也将在周六的医学会议上公布）来自三名接受低剂量和三名接受较高剂量的患者。

四周后，前三名接受低剂量患者的结果显示，TTR蛋白水平平均下降52%。对于接受较高剂量的三名患者，降幅更大——平均下降87%，范围在80%至96%之间。

这些数字超过了Onpattro试验中报告的80%降幅，这是一个重要的疗效基准。

“不仅有效，而且效果非常好，”宾夕法尼亚大学的Musunuru说。他补充道，TTR水平下降高达96%，意味着几乎所有肝细胞都被编辑了。“这基本上是饱和编辑，”他说。“这是一个本垒打。”

报告的副作用包括头痛、恶心和输注相关反应，均较轻微。关于血栓或肝酶升高的实验室检查异常（鉴于治疗可能对肝脏造成的压力，这是一个关键担忧）被Intellia的Leonard描述为“几乎检测不到”。

周六的结果首次展示了Intellia疗法的潜在效果。它们尚不能证明CRISPR基因编辑比现有药物更能使患者受益。虽然Onpattro和Tegsedi需要长期给药，但它们已被证明能多年维持转甲状腺素蛋白水平，其效果可改善多发性神经病患者的健康结局。目前尚不清楚更强的TTR抑制是否能带来进一步改善。

“赞扬Intellia开发出有效的CRISPR/Cas9，”波士顿大学的Berk说。“新颖之处在于运用新生物学来抑制TTR——但抑制TTR治疗该疾病的概念早已确立。”

Berk对永久降低转甲状腺素蛋白水平持谨慎态度，尽管目前尚未显示除需要补充维生素A外会对人产生负面影响。基因编辑可能造成脱靶DNA改变，这可能带来实际健康风险，例如损伤有助于抑制癌症的基因。在人类肝细胞中进行的极高剂量Intellia药物的实验室测试未发现脱靶编辑的证据，研究人员预计治疗引入的DNA变化“风险较低”。但这可能需要数年才能明确。研究参与者将接受长期安全监测。

“看到有效性的证据令人兴奋，”斯坦福大学心脏病专家、遗传学专家Matthew Wheeler说，他在斯坦福淀粉样变性中心工作。“但仍有许多与安全性相关的问题尚未解答。”

Wheeler还担心基因编辑引起的改变可能遗传给子女，尽管Intellia的疗法并非设计用于影响精子或卵细胞。

FDA似乎对已有有效治疗方法的疾病的基因药物采取了更严格的立场。例如，该机构要求对多种正在开发的血友病基因疗法进行更长时间的随访。目前尚不清楚监管机构将对ATTR基因编辑治疗提出何种要求。迄今为止，FDA已要求开发者证明除降低TTR外的额外益处。

“我们将借鉴其他公司已完成的一些工作，”Leonard说。

Intellia计划测试更高剂量，并证明其治疗能同样降低伴有心脏损伤患者的TTR水平。随后将选择一种剂量用于两种类型患者的验证性试验，以便该药物“能够获批用于患有任何形式淀粉样变性的患者，”Leonard说。

CRISPR的延伸

Intellia的结果是自2012年以来一系列研究里程碑中的最新一个，当时Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier发表了一篇论文，阐述了CRISPR基因编辑的生化组成。

学术实验室和像Intellia这样的生物技术公司的科学家们，已在医学和农业领域利用这一工具，它比以往的方法更强大且更易使用。大量研究造就了许多职业生涯，也引发了巨大争议，例如中国研究者贺建奎宣布两名通过CRISPR编辑胚胎出生的女孩时震惊了世界。

其他专注于CRISPR的生物技术公司已在Intellia之前创造了历史，Intellia由Doudna等人创立。CRISPR Therapeutics率先将CRISPR基因编辑药物进入临床测试。过去一年半的研究结果证明，其治疗可以显著改变甚至可能治愈β地中海贫血和镰状细胞病等血液疾病。

但这家生物技术公司通过在体外编辑患者细胞来制造治疗药物。这些细胞经CRISPR修饰后再回输。这一复杂过程本身具有安全风险，并限制了基因编辑仅能用于可通过改造干细胞治疗的疾病。

这就是为什么Intellia的结果代表了CRISPR向前迈出的一步。体内方法涉及一系列自身挑战，最显著的是将药物递送至正确位置并确保正确的细胞被编辑。但证明其可行性，为基因编辑研究开启了新篇章。

Intellia有几种旨在通过单次输注编辑基因的实验性疗法。Editas Medicine也是如此，该公司可能于今年晚些时候报告其正在开发的一种用于治疗罕见遗传性失明的体内CRISPR疗法的初步结果。Musunuru共同创立并于本月上市的Verve Therapeutics，也拥有一种用于心脏病的体内基因编辑疗法，可能于明年进入临床测试。

“到目前为止，我们确实没有任何证据表明，如果将CRISPR或任何基因编辑工具直接放入人体，它既能有效，又能——就这项研究而言——安全，”他说。“这是首个令人信服地证明体内基因编辑可以起作用且效果非常好的临床试验。”