Vertex重磅上市一年后，疼痛药物研究迎来关键时刻

2019年底，全球最大的生物技术公司之一做出了一个决定，而它当时并未意识到，这个决定将推动疼痛管理进入一个新时代。

安进选择基本退出脑部药物研究并非一时兴起。即使在迷宫般的制药领域，神经科学也是出了名的高风险、高成本，其挑战性让许多研发者确信，把资金投向别处更为明智。在安进加入这一行列后，其部分被裁员工在距离公司洛杉矶地区总部不远的地方找到了新职位，就职于由Westlake BioPartners的风险投资家们创立的一家初创公司。

对Westlake而言，此刻正是投身这一历经三十年发展的科学分支的最佳时机——研究人员已发现，细胞外层中某些纳米级微管在疼痛中扮演着关键角色。这些“钠离子通道”难以研究，更难以控制。但多年缓慢而艰苦的试验终于开始收获成果。

疼痛几乎是全人类共同的体验，长期以来一直是药物研发者眼中的“白鲸”式机遇。如果有人能找到一种比阿片类药物更安全的强效镇痛药，其社会和经济回报将是巨大的。换言之，这对Westlake来说是一步好棋——它凭借自身力量，以相对较少的资金，于2020年将这家名为Latigo Biotherapeutics的初创公司推上了轨道。

“这是一项基础的实验台科学练习，因为我们知道另一端可能是一个类似GLP-1的、价值百亿美元的市场，”该公司的一位董事总经理David Allison在11月底的一次采访中表示。

然而，当西湖团队在次年向其他投资者推介Latigo时，Allison回忆说反响并不热烈。在尖端基因药物有望治愈一系列毁灭性疾病的时候，他们不愿在止痛药上冒险，即便是新型止痛药。“大多数人会说：‘2021年做止痛药公司？你疯了吧。’”

五年后，西湖得到了证明。Latigo 筹集了1.5亿美元 ，这笔资金来自去年三月宣布的一轮融资，恰逢Vertex Pharmaceuticals推出的首款离子通道阻滞剂Journavx在美国上市。尽管花了四分之一个世纪才结出硕果，Vertex的工作已开始重振药物研发中一片被遗忘的领域。一些公司正在 追随其脚步 ，研发类似的药物，其中包括 制药巨头礼来公司.

止痛药研究如今正面临关键时刻。要想让大规模投资持续下去，该领域必须尽快拿出除Journavx及其最接近的竞争对手之外值得追捧的成果。这被证明是困难的，因为测试新型止痛药仍然是一项几乎无法逾越的任务。

Journavx本身尚未达到一些人曾期望的巨大成功。尽管设计精妙，但其药效似乎仅与弱阿片类药物相当，这让医生们不确定它在何时何地最为适用，也让研究人员思考此类药物是否在效力上存在明确上限。要研制出更优的药物是一项令人生畏的挑战，甚至可能让更多开发者望而却步。

在华尔街，围绕Journavx的早期热度已因首年销售业绩令人失望而降温。分析师预计，在该药物获批用于更广泛的疼痛病症之前，其收入不会大幅攀升。

“兴奋感确实存在，”TD Cowen负责Vertex的分析师菲尔·纳多表示。“但归根结底，我们需要看到一些成功的商业开发案例，才能让这种热情持续下去。”

一场罕见的胜利

疼痛极难定义，也极难战胜，它不断提醒着我们，人类对自身生物学的理解仍有许多空白。在Journavx问世之前，美国已有二十多年没有真正创新的止痛药物获批。

Journavx 于2025年初获批，用于治疗通常在事故或手术后出现的短期“急性”疼痛。正如纳多所描述，这是一个“分水岭时刻”，在 数百万美国人 每年报告滥用处方阿片类药物的背景下，提供了一种亟需的非成瘾性选择。涉及这些药物的过量死亡人数 每年仍达数千人 。

医生们现在在从膝关节置换到肩部手术再到智齿拔除等各种手术后使用Journavx。四月份，总处方量 已超过100万.

“我们看到了极大的接受度，尤其是在那些希望尽可能远离阿片类药物的机构中，”Vertex首席商务官Duncan McKechnie表示，他正负责该药的推广工作。“我们对目前的进展非常满意，但要改变全球疼痛治疗格局，我们还有很长的路要走。”

高需求并未让上市过程一帆风顺——也谈不上便宜。去年，Journavx是Vertex管理费用激增20%的主要推手，即 近3亿美元。该公司首次采用了大型制药公司的营销策略。它购买了电视、Instagram和YouTube广告，与 杰森·塔图姆 和 亚历克斯·史密斯等高知名度运动员合作，并正在与林赛·沃恩洽谈。

支出看起来还将进一步增长，因为Vertex就在几周前将其Journavx销售团队规模扩大了一倍，从150人增至300人，以争取更多医生将这种药物作为常规处方。

虽然许多新药上市都有一个学习曲线，但Vertex的销售增速似乎还不足以让股东满意。Journavx上市第一年仅创造了不到9000万美元的收入。在该期间的大部分时间里，其表现低于分析师的预期。

“当然，人们对这种药物的看好程度不如一年前了，”Stifel分析师保罗·马泰斯表示。

在艾利森看来，Journavx的表现已经超出了所有人的预期。即便如此，也可以说，如果这款药物归属于一家拥有庞大且更偏向初级保健的销售团队的公司，那么它会更接近一些人设定的“从零到十亿需要几个季度”的乐观目标。

“投资者看到这种情况会说，‘如果这药在礼来、强生或辉瑞手里，就会像伟哥一样好卖。它会从货架上被抢购一空，’”艾利森说。“我认为这只是预期上存在一些错位。”

Vertex明年将开始从每次Journavx销售中保留更多收入，因为它将缩减在保险覆盖之前为建立需求而进行的免费药物赠送。

不过，分析师认为，与慢性疼痛获批后涌入的资金相比，这只是九牛一毛。慢性疼痛影响的人群要广泛得多—— 大约每四个美国人中就有一人 ——而且长期使用阿片类药物在那里令人极为担忧。

由于急性疼痛处方本质上非常短期，这类药物必须迅速获得报销并以巨大规模分发才能产生可观的收入。“而慢性疼痛则完全不同，”马泰斯说。“所以，‘每个人都仍然相信那是一个巨大的市场，包括我在内。’”

Journavx进入这个利润丰厚市场的可能性在其 坐骨神经痛研究失败后 去年夏天。它作为慢性疼痛药物的前景，如今取决于一项针对糖尿病引起的神经痛的后期临床试验，该试验预计将于 2027年公布数据.

“福泰制药处境艰难，”纳多表示。

凭借130亿美元的现金及现金等价物储备，加上每季度带来30亿美元收入的囊性纤维化药物组合，福泰制药拥有雄厚的财力，足以在这样一个充满风险的市场中艰难前行。而对于规模较小的生物技术公司来说，情况恐怕就没这么乐观了。

一记组合拳（或三连击）

Journavx还面临另一个矛盾的问题：它出奇地安全。

这本应是一个明显的优势，但在神经系统中，几乎没有什么是如此简单直接的。事实上，一些最好的神经元稳定药物也是最“杂”的，也就是说，它们会毫无顾忌地与众多分子伙伴结合。 

相比之下，Journavx经过精确校准，只针对一个靶点——名为NaV1.8的钠离子通道，其精准度堪比导弹。这在生物学上相当于用手术刀而非骨锯。但尽管前者更为精巧，两者各有取舍。“这种纯净性可能正是它的致命弱点，即它可能不具备真正阿片类药物那样的强效，”马泰斯说。

NaV1.8抑制剂是否还能榨出更多潜力，一直是耶鲁大学神经学教授斯蒂芬·沃克斯曼心中挥之不去的问题。他数十年来研究离子通道及一种名为“人体自燃综合征”的罕见疾病，使他成为疼痛科学领域的权威声音。为了寻找答案，他和同事们 设计了一套系统 ，以便有效地与疼痛感知细胞“对话”。

他们利用配备电极的超细玻璃微管，将大鼠神经元连接到能够复制离子通道电脉冲的专用计算机上。计算机实时调节脉冲强度，以确定需要多大程度的NaV1.8阻断才能抑制疼痛信号。

他们发现，将电流降低仅25%-50%就足够了。更直白地说：药物不必完全中和该通道，就能提供充分的疼痛缓解。 

这还不是全部。另一项由哈佛医学院主导的研究 观察到 ，即使大部分（甚至全部）NaV1.8活性被抑制，仍有少数神经元持续发出疼痛信号。这些结果进一步加剧了一种日益增长的怀疑：至少在某些细胞中，仅靶向NaV1.8的效果有限。Vertex公司自身的研究也暗示了这一点。一款被视为Journavx后继产品的药物在去年夏天的一项关键研究中失败。在一些分析师看来，这一结果不仅削弱了该公司疼痛业务的前景，也证实了开发更好的分子将比此前想象的困难得多。

虽然这样的挑战可能会吓跑竞争对手，但也带来了机遇。研究人员推测，离子通道调控剂的组合或许能够突破NaV1.8的天花板。他们目前正在探索分层策略，不仅调控该蛋白质，还调控其家族中的其他近亲成员，如“1.7”和“1.3”，以及钾通道等更远的亲属。

“我们追求的不是一种粗制滥造的药物，而是一种——怎么说呢——可控的混合体，”Waxman表示。 

“组合的可能性非常多，”他补充道，“所以这项工作进展缓慢。但这是我们向前推进的途径之一。”

Ken Harrison认为药物组合是疼痛领域投资的下一步合乎逻辑的方向。作为Novo Holdings的高级合伙人——该公司是Ozempic制造商诺和诺德（Novo Nordisk）的控股股东——Harrison所在的机构至少投资了四家疼痛领域的初创公司，其中包括SiteOne Therapeutics，礼来（Lilly）于2025年以高达10亿美元的交易收购了该公司。

Vertex和SiteOne此前 同意合作 研发针对NaV1.7的非阿片类止痛药。在上周的财报中，Vertex指出，它正在继续推进临床前阶段的NaV1.7抑制剂，用于单独使用或与NaV1.8药物联用，以治疗急性疼痛和神经病理性疼痛。

至少还有六家以上的公司开展了NaV1.7研究项目。其中一家是Xenon Pharmaceuticals，这是一家离子通道专业公司，得益于 积极的数据 ，其股价在过去12个月中飙升了近60%，该数据来自一款备受关注的癫痫和抑郁症治疗药物。

在疼痛领域，Xenon已 推进了一种NaV1.7阻断剂 连同一种钾通道开放剂一起进入早期人体研究。这家加拿大制药商宣称这“可能是目前疼痛领域最被低估的在研项目之一”，马泰斯说。

值得投资的领域

据哈里森讲述，SiteOne在2010年成立后不久便进入了诺和控股的视野。该公司在远处密切关注了14年，之后才果断出手领投这家生物技术公司的 1亿美元融资轮.

诺和控股之所以迈出这一步，部分是因为Vertex开创的先例，部分是因为SiteOne的领导团队和令人鼓舞的早期数据。此外，哈里森的团队在尽职调查过程中听到的故事也产生了吸引力。其中一次令人动容的交谈发生在一名急诊科医生身上，他估计自己在20年的行医生涯中开出了超过一万张阿片类药物处方。

从统计上看，其中一些患者成瘾了。有些人可能因此丧生。“这件事一直困扰着他，”哈里森说，“而且我认为他并不是唯一有这种感受的人。许多医生都对其他药物感兴趣。”

一个拥有数千万患者的人群，急需新的安全药物，通常会对制药商产生不可抗拒的吸引力。然而，疼痛不同于大多数研发领域——在这些领域中，动物试验或分子标记至少能提供一些可靠的线索，表明某种药物可能对人类有效。疼痛不仅在物种之间差异巨大，在人与人之间也千差万别，这一“黑箱”已使无数潜在疗法折戟沉沙。

这种潜在的风险反映在交易和资金上。除了2010年代出现的新型偏头痛疗法类别外，大型制药公司已有一段时间未在该领域进行大规模收购。支撑Latigo和SiteOne的九位数融资也是异常现象。对其他追逐疼痛领域的生物技术公司的风险投资则少得可怜。 

“曾有一位生物制药领域的决策者告诉我，‘投资疼痛研究的人一定是疯了，’”Waxman说道。 

他们并非没有前车之鉴。尽管精神分裂症是另一种疾病，但它同样影响着广泛的人群，对制药商而言始终是一个诱人的机会。然而，百时美施贵宝斥资数十亿美元收购的一款备受期待的药物，在充斥着仿制药的市场中未能取得突破，令投资者失望，并引发对其商业潜力的质疑。

哈里森去年年底表示，尽管他的团队对疼痛领域的机遇仍感兴趣，但他们不太可能再次押注于以NaV1.8为核心的公司。他补充说，疼痛药物组合更具吸引力，不过“我还不能说我们已经找到了一个有兴趣投资的项目。”

更广泛地说，开发者人数的增加，以及礼来这样资源丰富的大型企业最近进入该领域，也使得这一投资前景比仅仅18个月前更加复杂。据艾利森称，创办像Latigo这样的公司会更加困难，因为它需要“真正差异化，几乎就像肥胖症领域一样。”

尽管如此，生物技术投资总是伴随着巨大的浪潮而来。一个单一的突破——无论是来自Vertex、礼来还是一家小型初创公司——都可能引发下一轮激增。 

“有时候，风险投资者会让羊看起来都像是独立思考者，”艾利森说。

更正：本文先前版本错误陈述了Journavx迄今开具的处方数量，并错误归属了耶鲁大学进行的NaV1.8研究。