癌症患者生存期延长，疼痛药物研发却未跟上步伐

1. 患者视角：疼痛如影随形

2015年，时年56岁的玛丽·塞奇（Mary Sage）躺在脊椎按摩师的诊疗台上，剧痛使她无法动弹。作为华盛顿大学的项目运营分析师，她长期忍受着剧烈的背痛，疼痛如电流般从臀部窜至颈部再折返，有时甚至让她双膝跪地。她不得不依赖一根粗大的手杖行走，自嘲像摩西一样。

塞奇的家庭医生起初怀疑是肾脏问题，建议多喝水；物理治疗师则归因于关节炎。她回忆道：“他们的判断部分正确，但所有人都忽略了一个关键——那个肿瘤。”那年秋天，疼痛实在无法忍受，她去了急诊。经过两周住院和一系列影像检查，她被确诊为多发性骨髓瘤。癌变的白细胞侵蚀骨骼，如同藤蔓侵蚀砖墙，后续检查发现她已有十余处脊柱骨折。

如今，塞奇病情缓解，主要依靠百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的Pomalyst控制。她是癌症治疗进步受益者之一——得益于药物研发突破，癌症患者平均生存期不断延长。但疼痛问题却日益突出，专家们对如何持久解决这一难题仍缺乏把握。

癌症及其治疗引发的疼痛具有独特性：肿瘤可能压迫神经、侵蚀骨骼或侵犯器官；化疗可能损伤神经元，产生针扎样感觉。与其他疾病相比，癌症的致命性使疼痛管理常被置于次要位置。塞奇表示，她的疼痛直到治疗约五年后才得到充分关注。

“癌症疼痛完全是另一回事，”丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）临床药学专家艾莉森·比奇（Allyson Beechy）说，“那是我见过最剧烈、最顽固的疼痛。”

这一问题已构成重大公共卫生挑战。美国每年新增癌症患者超过200万，保守估计其中20%至50%会经历相关疼痛，晚期患者中这一比例可高达80%。

2. 药物研发的困境

尽管患者众多且需求迫切，制药公司却大多回避疼痛领域，担心其复杂的生物学机制使研发投资风险过高。结果，癌症疼痛的药物治疗选择十分有限，除了泰诺、布洛芬等非处方药，阿片类药物仍是许多治疗方案的核心。

这种药物选择匮乏因医疗系统的更广泛缺陷而加剧。患者常常因短缺、高成本或保险公司的审批障碍而无法获得最有效的止痛药。当疼痛严重到干扰癌症治疗时，这种困境尤为危险。

史蒂文·保罗（Steven Paul）是神经科学领域的知名专家，曾在礼来公司（Eli Lilly）领导神经药物研发，成功推出再普乐（Zyprexa）和欣百达（Cymbalta），两者年销售额峰值均约50亿美元。欣百达最初用于抑郁症，但后续研究发现其镇痛特性，2004年至2010年间获批用于多种慢性疼痛，至今仍是化疗引起的神经病理性疼痛的首选药物。

保罗回忆，欣百达上市时，疼痛科学正快速发展。研究人员发现，通过灭活某些“钠离子通道”蛋白的基因，可以阻断小鼠的关键疼痛信号。然而，数十年过去，疼痛研究进展缓慢，大型药企仍不愿投入。尽管有偏头痛新药等亮点，但癌症疼痛领域尚无突破性进展。

这种停滞引发患者和医生的强烈不满。得克萨斯大学MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）疼痛医学教授比利·胡（Billy Huh）批评道：“他们把廉价阿片类药物做成特殊贴片缓慢释放，然后收费高出十倍，仅此而已。”

今年，福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）的Journavx作为非阿片类急性疼痛药物获批，带来一丝希望。至少九家小型生物技术公司及礼来正跟进研发钠离子通道药物。保罗表示：“我们有更好的工具、靶点和生物学理解，但仍处于早期阶段，临床试验结果将决定投资热情。”

然而，医生们认为Journavx对癌症疼痛帮助有限。梅奥诊所（Mayo Clinic）姑息治疗专家雅各布·斯特兰德（Jacob Strand）指出，Vertex的研究显示Journavx优于安慰剂，但不比氢可酮联合对乙酰氨基酚更强，而后者是癌症患者早已尝试并失效的方案。比奇也持类似观点：“我没有数据表明它对我的患者有效。”

3. 倡导者的挣扎

迈克尔·图希（Michael Tuohy）曾被医生告知准备后事。2000年，36岁的他因背痛就医，发现多发性骨髓瘤，医生预计他仅剩两三年寿命。他经历了低剂量放疗、高剂量放疗、干细胞移植等治疗。2005年，一次加固骶骨的手术中，骨水泥渗漏至坐骨神经，引发难以忍受的剧痛，他不得不长期服用大剂量阿片类药物。

图希战胜了癌症，并成为患者倡导者。他坦言，停用阿片的第一年是他人生中最痛苦的时期之一。他仍会偶尔服用小剂量药物应对疼痛发作，但拒绝连续服用。“我绝不会再经历那种过程，”他说，“你几乎成了它的囚徒。”

许多癌症患者面临类似困境：担心长期使用阿片导致依赖、激素紊乱、生育问题或骨质疏松。塞奇多年来努力减少羟考酮用量，但戒断过程如同噩梦，伴随头晕、恶心和腹泻。此外，长期使用阿片还可能引起痛觉过敏。

阿片类药物是双刃剑：一方面，它们是最有效的止痛手段；另一方面，滥用风险巨大。2023年，美国约有860万12岁以上人群报告在过去一年中滥用处方阿片类药物。但医生强调，在专业指导下，阿片可以安全使用。数据显示，近年过量死亡主要与非法芬太尼有关，而非处方药。

更令医生担忧的是，越来越多需要阿片的患者无法及时获得药物。政府严格限制阿片产量，生产设施老化，吗啡和氢吗啡酮等药物出现短缺。由于癌症疼痛常用的是低价仿制药，企业缺乏修复供应链的经济动力。此外，保险公司的预先授权审批成为“癌症疼痛管理的最大障碍”（斯特兰德语），许多患者因自付费用过高而无法获得长效阿片。

4. 医生的无奈

朱迪丝·佩斯（Judith Paice）在西北大学（Northwestern University）癌症疼痛项目担任主任超过30年，她注意到环苯扎林（一种肌松药）的处方量“巨大”增加，这反映了治疗文化的转变——受阿片危机影响，医学培训转向非阿片类药物，但可能矫枉过正。年轻医生对阿片处方不熟悉，即使替代药物效果不佳也不愿使用，导致患者痛苦加剧。

纽约大学朗格尼医学中心（NYU Langone）麻醉师邹胜平（Shengping Zou）表示：“过去10到15年，阿片危机吓坏了所有人——公众、全科医生、肿瘤科医生，甚至疼痛专科医生。”2025年3月发表的一项研究显示，2016年至2021年间，375名转诊至门诊姑息治疗的癌症患者中，阿片处方量下降了80%，引发对疼痛治疗不足的担忧。

培训不足不仅限于阿片。疼痛专科医生数量远不能满足需求，许多毕业生缺乏处理复杂癌症疼痛的经验。肿瘤科医生虽承担部分职责，但工作负荷过重，难以应对疼痛的波动。佩斯指出：“疼痛管理需要能快速响应变化的系统，而不是一个月或一年才看一次患者。”

塞奇认为，她治疗过程中最正确的决定是加入疼痛管理团队。她描述肿瘤科医生“希望患者安静、被解决”，往往只是增加止痛药剂量，导致她一度每天服用六种阿片。MD安德森的胡医生建议加强肿瘤科医生教育及多学科协作，并增加姑息治疗资源。但美国长期缺乏姑息治疗医生，这一缺口难以在短期内弥补。

5. 疼痛的挑战与希望

疼痛，尤其是癌症疼痛，是难以对付的对手。它困扰科学家、迷惑医生、折磨患者。目前，医生们尝试联合疗法，包括疼痛泵、神经阻滞、阿片与非阿片药物，以及氯胺酮和大麻等。比奇说：“我们几乎需要全新的药物类别，但不知道如何发现。”

研究正在取得进展。美国国立卫生研究院（NIH）5月报告，一种源自仙人掌类植物的新疗法在早期试验中显示出控制顽固性癌症疼痛的安全性和有效性。哈佛大学和弗吉尼亚联邦大学（Virginia Commonwealth University）的科学家揭示了肿瘤侵袭神经的遗传机制及化疗神经病变的炎症原因。

小型生物技术公司也在探索。新泽西的Tris Pharma计划申请一种双作用药物，旨在模拟阿片效果但不产生欣快感。保罗创立的Rapport Therapeutics正在开发至少两种疼痛药物，其中一种靶向烟碱激活离子通道，用于慢性疼痛。

然而，这些在研药物能否用于癌症疼痛尚不确定。患者们仍在艰难应对。图希仍有疼痛和神经病变，但他表示：“我在这里，和家人在一起，这比疼痛更重要。”塞奇也有神经病变，夜间刺痛如蜘蛛爬行，但她拒绝尝试新药，因为床头柜已无空间。她接受疼痛不会完全消失的事实，并学会与之共存。她大多数时候生活在“5级”疼痛中：“那是一种无法释放的疼痛，行走时沉重压身，髋部压力让你无法弯腰。它让你喘不过气。”