蛋白质降解剂：追逐不可成药靶点

数十年来，科学家们一直在试验一种靶向并摧毁与疾病相关蛋白质的新方法。与大多数已获批药物不同——那些药物如同调光开关一般上调或下调细胞信号——这种方法旨在彻底清除细胞中的问题蛋白质。

这种被广泛称为靶向蛋白质降解的方法，可能为攻击那些传统制药技术难以触及的蛋白质打开大门。它也可能是关闭已知疾病靶点的更高效途径。

今年早些时候，该领域迎来了对这类药物中常见类型表现如何的最佳观察机会。生物技术公司Arvinas表示，其 与辉瑞联合推进 的一款药物在一项大型乳腺癌研究中取得成功。这一发现标志着此类药物首次通过三期临床试验。

然而，Arvinas和辉瑞收获的更多是质疑而非赞誉。他们名为 vepdegestrant的药物，对部分患者仅显示出适度疗效，对其他患者而言则不比现有主流疗法更有帮助。它似乎也没有明显优于 其他药物，因此其潜力仍不确定。

尽管如此，降解剂领域的发展势头正在增强。自Arvinas公布结果以来，另一家公司Kymera Therapeutics表明，其 开发的蛋白质降解药物 或许能够抑制其他公司难以攻克的药物靶点。罗氏和诺华等大型公司已达成多项交易，这表明制药企业相信降解剂的潜力才刚刚开始显现。

作为一种药物研发科学，靶向蛋白质降解已经成熟 自2001年起，当时科学家克雷格·克鲁斯、雷·德谢斯等人发表了一篇关于一种名为蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的蛋白质降解分子的奠基性论文。此后，二十多家生物技术公司进入该领域，开发新方法来 清除问题蛋白质 ，这些方法带有诸如LYTACs、DUBTACs和分子胶等神秘名称。其中一些已有药物进入或接近临床试验阶段。

“未来五年将有许多降解剂获批，对患者可能产生巨大影响，”Kymera首席执行官内洛·马伊诺尔菲预测道。

“药物发现是一项高风险、高成本的事业，”Arvinas首席科学官安吉拉·卡卡斯表示。“我们的技术模式有潜力改变我们治疗疾病的方式，包括癌症和神经退行性疾病等可怕且致命的疾病。”

什么是靶向蛋白质降解，它又是如何工作的？

人体细胞通常擅长处理其正常运作产生的废物。通过利用称为蛋白酶体和溶酶体的专门处理系统，它们可以分解受损蛋白质和老化部件，防止有毒废物的积累。

它们实现这一目标的主要方式之一是通过一种名为泛素的微小标签。泛素标签将细胞垃圾标记为废物，促使细胞将其处理掉。

但细胞并不总能识别哪些蛋白质对自身有害。科学家们花费了数十年时间试图弄清楚如何引导这一过程，使其针对已知与疾病相关的蛋白质。

他们研究的结果就是如今被称为靶向蛋白质降解的技术，从概念上讲，这有点像为细胞订购垃圾清运服务。经过特殊设计的小分子药物可以将靶蛋白与一种酶结合在一起，这种酶会给靶蛋白打上泛素标签，从而标记它们以供销毁。

在2001年的论文中，Crews、Deshaies等人描述了合成分子如何将泛素附着到不需要的细胞部件上。这种方法作为一种针对传统药物通常无法结合的蛋白质的途径而受到关注，传统药物需要锁定在蛋白质氨基酸杂乱排列中的“口袋”上。后来，在2010年代， 科学家们意识到 ，Celgene公司生产的几种血癌药物正是通过蛋白质降解起作用的。

“这一发现纯属偶然，”斯坦福大学研究靶向蛋白质降解的教授Nathanael Gray说。他补充道，Celgene药物的成功“催化了这种药物研发方法的商业和临床兴趣”。

小分子降解剂通常由三部分组成：一个用于结合靶蛋白的组件；一个所谓的E3连接酶招募分子，用于吸引负责标记问题蛋白质或细胞部件的酶；以及一个连接子。

“PROTAC的美妙之处在于，这是第一次，你可以真正劫持细胞天然的泛素-蛋白酶体机制并靶向特定目标，”Cacace说。

多年来，研究人员一直在努力开发一种有效的方法来引导E3连接酶。但在2010年代中期发现了一些 配体亚型及其表达方式之后 跨细胞类型 为 Arvinas、C4 和 Kymera 等公司提供了更好的开发降解剂药物的手段。

Arvinas 的 Cacace 表示，这些发现是“关键部分”，帮助公司“架起通往更强大工具的桥梁”，并催生了口服类药物分子。Cacace 说：“这确实让我们实现了飞跃。”

从那时起，业界在这一更广泛的概念基础上发明了多种变体。自 Crews 于 2013 年创立 Arvinas 以来，多家生物技术公司纷纷以各自的思路探索这一理念，追寻通往溶酶体或蛋白酶体的不同降解途径。

大多数公司聚焦于 PROTAC 或“分子胶”，这些技术正在诸如 Monte Rosa Therapeutics 和 Neomorph等公司中开发。它们比 PROTAC 的“表亲” 更小 ，因为不需要连接子，但设计优化难度可能更大。例如，分子胶可用于引入或恢复促进细胞死亡的信号通路之间的交流，而肿瘤细胞通常已经适应并规避了这种机制。

Gray 在谈到分子胶时说：“你有点像制造了一个弗兰肯斯坦式的局面。”

分子胶为公司提供了一种途径，以利用一个更广泛的概念——诱导邻近效应，其目标同样是拉近两种蛋白质的距离，但目的可能不仅仅是降解。 Magnet Biomedicine最近与 Eli Lilly 达成合作，旨在利用分子胶激发蛋白质之间的协同相互作用。

还有一些公司，如 Vicinitas Therapeutics正在开发去泛素化酶靶向嵌合体，即DUBTAC。PROTAC的作用是在需要清除的有害蛋白质上贴上标签，而DUBTAC则是移除这些标签以拯救有益的蛋白质。例如，当研究人员想要 保护肿瘤抑制蛋白时，后一种方法就很有用.

蛋白质降解剂有哪些优势？

靶向蛋白质降解的主要吸引力之一，在于它为触及“不可成药”靶点提供了途径。

据估计， 85%的人类蛋白质 无法被典型的小分子药物有效靶向。而细胞内蛋白质受到细胞膜的保护，难以被抗体等生物药物触及。

小分子降解剂扩展了靶点的范围，因为它们无需像传统药物那样与蛋白质结合。

Kymera的口服降解剂KT-621（靶向STAT6）就是一个很好的例子。STAT6针对的是一种与IL-4和IL-13两种细胞因子相关的转录因子，这两种细胞因子对免疫细胞功能至关重要。针对这些受体的药物为其制造商带来了数十亿美元的年销售额。阻断IL-4的Dupixent在2025年第一季度就为赛诺菲带来了超过40亿美元的销售额。 2025年第一季度.

借助KT-621，Kymera希望在更早的阶段介入并 更好地攻击 疾病的根本根源。通过口服药物进入细胞内部的想法一直是所有疾病追求的理想目标，尤其是在免疫学领域，因为这些是慢性治疗，”Mainolfi说。

蛋白质降解剂还有潜力更有效地敲除那些已经被药物靶向的目标。例如，Arvinas的vepdegestrant通过标记雌激素受体使其降解，从而减少ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者体内这些受体的表达。

Arvinas曾希望其药物能全面超越氟维司群——一种被称为选择性雌激素受体降解剂（SERD）的较老类型药物。它将vepdegestrant定位为一种无需注射且副作用更少的替代方案。但临床试验中的混合结果可能会给该药物的前景蒙上阴影。

C4 Therapeutics的首席执行官Andrew Hirsch也指出，降解剂可能具有优势，因为它们可以通过利用连接酶识别靶蛋白来实现特异性。对于通过与靶标结合（无论是可逆还是共价结合）起作用的药物，他说“仍然存在一些脱靶效应”。

哪些公司活跃在这一领域？

在过去十年初期成立的所有公司中，进展最快的是Arvinas，该公司已与辉瑞 提交了申请 ，寻求批准vepdegestrant用于治疗携带ESR1基因突变的ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者。

尽管该药物可能无法在更广泛的患者群体中使用，但Arvinas和辉瑞的vepdegestrant试验结果在一定程度上验证了蛋白降解剂的潜力。该公司还在关注B细胞淋巴瘤的另一个临床前景，以及癌症和神经系统疾病方面的其他项目。

紧随其后的是Kymera和Nurix Therapeutics等公司。Kymera希望开发具有生物制剂般疗效的口服药物，该公司发布了 KT-621在6月的数据，数据显示该治疗在健康志愿者中耐受性良好。KT-621在所有接受多次给药的患者中完全降解了STAT6——Leerink Partners分析师Faisal Khurshid称这是“对该靶点的重要验证”。

STAT6与两个热门药物靶点IL-4和IL-13相关。针对这些受体的药物每年为制药商带来数十亿美元的销售额；仅Dupixent一款药物就在 2025年第一季度为赛诺菲带来了超过40亿美元的销售额。“用口服药物进入细胞内的想法一直是所有疾病的圣杯，尤其是在免疫学领域，因为这些是慢性治疗，”Mainolfi说。

进入临床阶段的还有以下生物技术公司，如 Biohaven，该公司正在开发一种用于降解IgG抗体的小分子；Monte Rosa在免疫疾病和癌症方面有三个项目处于1期试验阶段；C4则正在多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中测试其治疗方法。

其他靶向蛋白降解公司正在尝试新的降解剂技术，其中包括 Nurix Therapeutics 和 Orum Therapeutics。两家公司都在开发基于抗体药物偶联物理念的治疗方法，但将化疗毒素替换为蛋白质降解剂。

制药行业已在该领域达成了十多项合作。罗氏多次投资分子胶和降解剂候选药物，并将合作扩展至C4、Monte Rosa Therapeutics和Orionis Biosciences。

尽管这些合作距离上市“还需数年”，但罗氏企业业务发展负责人Boris Zaïtra表示，罗氏认为追求这些靶点具有“巨大潜力”，他在 今年早些时候的一次采访中.

Orionis在成立之初就已与诺华建立了合作关系，诺华还与Monte Rosa和Arvinas达成了合作。赛诺菲则与Nurix和Kymera均建立了合作伙伴关系。

靶向蛋白降解的下一步是什么？

Arvinas和辉瑞，它们 展示了更全面的数据 在上个月美国临床肿瘤学会年会上公布了其vepdegestrant研究的数据后，已于6月6日向美国食品药品监督管理局提交了上市申请。

如果获得批准，vepdegestrant将成为首个获准商业使用的PROTAC药物。但障碍依然存在。尽管两家合作伙伴已提交上市申请，但他们缩减了vepdegestrant的另外两项计划中的试验，且Arvinas在5月裁减了 三分之一的员工.

Kymera正在推进其针对特应性皮炎患者的KT-621 Phase 1b试验，并将于今年晚些时候和明年初启动针对湿疹和哮喘的Phase 2b研究。该公司还在 推进 一款代号为KT-485的免疫疾病候选药物（与赛诺菲合作），以及一款与吉利德合作的癌症分子胶候选药物。

Monte Rosa有两个分子胶候选药物处于早期研究阶段： MRT-6160（与诺华的合作项目）正在健康志愿者中进行测试，而 MRT-2359（一个全资拥有的项目）正在肺癌和血癌患者中进行研究。第三个项目MRT-8102已于6月 获准进行人体测试 。

C4拥有 多个候选药物 处于癌症早期测试阶段。

新兴初创公司正在以靶向蛋白降解概念的不同应用方式向前推进。 例如，EpiBiologics正在开发靶向细胞外蛋白的抗体。Crews于2023年帮助创立了 Halda Therapeutics，该公司正在测试一种名为“诱导邻近”的概念的变体，通过让一种蛋白质“窒息”另一种蛋白质来实现。

正如生物技术领域一贯的情况，有理由对这些努力能否全部开花结果持怀疑态度。斯坦福大学研究员格雷表示：“每当你提出新想法时，聪明人总能告诉你50个行不通的理由，当然，这50个理由中通常至少有一个会被证明是对的。”

但他表示，二十多年前对降解剂作用机制的“偶然”发现，给了研究人员在研究起起落落中坚持下去的希望。“人们确实迫切渴望看到更多进展。”

Jacob Bell对本文有报道贡献。

更正：本文已更新，以澄清Magnet Biomedicines所开展研究的目标。