钠通道阻滞剂用于疼痛治疗：Vertex“分水岭”时刻后的新机遇

在药物开发这个以昂贵著称的行业中，SiteOne Therapeutics 以极少的资源勉力前行。这家生物技术初创公司成立于2010年，旨在研发新型、无成瘾性的止痛药，而当时美国每年有超过2万人因阿片类药物过量而死亡。

然而，对更安全药物的迫切需求并未引起大多数投资者的共鸣。在他们看来，疼痛领域风险太大。科学家们对疼痛运作的大致轮廓有所了解：割伤、烫伤、骨折、挤压、撞击或电击会激活特殊的蛋白质和化学物质，它们如同哨兵一般，在体内传递疼痛信号。但这一过程的细节在当时——且在许多情况下至今——仍然模糊不清，比如为何遭受相同伤害的人会报告截然不同的疼痛体验。

这种不确定性意味着 SiteOne 在大部分时间里不得不依赖小额资助来维持运营。"确实有一段艰难的时期，"CEO John Mulcahy 去年年底表示。"疼痛领域不受青睐，因此围绕这些资产筹集资金十分困难。"

那段时期如今似乎已经过去。在过去八个月里，SiteOne 不仅完成了由 Ozempic 制造商诺和诺德（Novo Nordisk）的控股股东 Novo Holdings 领投的 1亿美元融资 ，还同意以可能高达10亿美元的 交易 出售给礼来（Eli Lilly）。

这股新出现的兴趣和投资在很大程度上要归功于 Vertex Pharmaceuticals，该公司一直 引领着这一潮流 研究一组名为钠离子通道的管状疼痛调节蛋白。经过四分之一个世纪细致而繁重的工作，Vertex的实验室终于制造出一种该公司认为安全、有效且足够精准的通道阻断分子，有望帮助应对阿片类药物危机。

今年1月，美国食品药品监督管理局 批准了这种分子，其商品名为Journavx，用于治疗事故或手术后出现的剧烈、短暂的“急性”疼痛。Novo Holdings的高级合伙人Ken Harrison 表示 ，他的公司决定支持SiteOne的一个核心原因是Vertex已经证明这些药物可以成功研发并推向市场。

尽管Journavx迄今已被证明非常安全且不具有成瘾性，但医生们 仍存在分歧 ，不确定它最终对患者有多大用处。即便在最佳情况下，这种药物的效力似乎也只相当于一种弱阿片类药物。6月第三周，Journavx的处方量至少达到5800张；要达到华尔街的重磅药物预测，还需要开出数百万张处方。

尽管如此，TD Cowen的分析师最近将该药物的获批描述为“可能为非阿片类疼痛治疗新时代铺平道路的分水岭时刻”。事实上，SiteOne和至少其他10家开发商希望追随Vertex的脚步，开发自己的药物，阻断“NaV1.8”钠离子通道（如Journavx所做的那样），或阻断其近亲“NaV1.7”。

什么是钠通道抑制剂，它们是如何起作用的？

这些蛋白质存在于许多细胞的最外层，其功能类似于带电钠粒子的水龙头。它们会响应各种刺激而打开——比如明亮的灯光亮起、咬一口咸味食物、从冰箱里抓一把冰块——此时离子涌入细胞。这种涌入产生电脉冲，电脉冲穿过神经系统到达大脑，在大脑中作为信息被用来决定身体应如何感受和反应。

在已知的九种钠离子通道中，有三种主要存在于外周神经系统，它们在疼痛信号传导中发挥关键作用。信号传导过程类似于一排多米诺骨牌。起点是疼痛的根源，终点是大脑。通过阻断这些通道，科学家们实际上移除了最前面的几块骨牌，使它们无法继续连锁反应。

“你是在尽可能靠近源头的地方阻止疼痛，”同时保持“其他感觉信号传导模式完好无损”，耶鲁大学医学院神经学教授斯蒂芬·瓦克斯曼在一次活动中如此解释道，他在离子通道在疼痛中所起作用方面做出了重大发现， 2023年播客 由《新英格兰医学杂志》主办。

对于制药公司而言，NaV1.7和NaV1.8已成为最受关注的两大疼痛治疗靶点。原因之一在于它们的位置。由于位于神经系统的外周，而非深嵌于心脏或大脑等器官中，因此降低了通道阻断药物干扰其他重要身体功能的风险。

这些蛋白质的作用方式也各不相同，为研究人员提供了治疗多种疼痛类型的机会。NaV1.7的作用类似于电灯开关，能迅速开启和关闭疼痛信号，而NaV1.8则更像一个调光器。SiteOne的Mulcahy曾表示，因此NaV1.8可能是慢性疼痛管理的更理想靶点，因为慢性疼痛治疗的目标通常不是完全关闭疼痛，而是将其调低至“正常”水平。

设计能够与特定钠通道结合的药物仍然极具挑战性，因为各亚型之间结构非常相似。此外，这些蛋白质运动速度极快——在毫秒内完成开启和关闭——并且暴露在相对较强的电场中。直到最近约15年，随着新工具的出现，制药公司才得以充分研究并精准靶向离子通道。

与其他止痛药相比，这类药物有哪些优势？

科学家认为，通过避开中枢神经系统，钠通道阻断剂可以在缓解疼痛的同时，不会引发阿片类药物所带来的副作用或成瘾风险。 后期研究 支持了这一理论，这些研究也促成了Journavx的获批。

两项试验合计招募了超过2000名刚刚接受“腹部除皱”手术或拇囊炎切除手术的患者。参与者分别接受Vertex公司的药物、安慰剂，或泰诺与一种常用处方阿片类药物的组合，后者作为“活性对照药”。研究人员发现，与其它组相比，服用Journavx的患者出现恶心、头晕和头痛的比例更低。

据Vertex公司称，Journavx总体安全且耐受性良好，这些研究中出现的几乎所有不良事件均为轻度至中度。不过，与安慰剂组相比，接受药物治疗的患者出现瘙痒、皮疹和肌肉痉挛的比例更高。

在疗效方面，Journavx在缓解急性疼痛方面明显优于安慰剂。两项试验均采用0至10分的评分量表进行衡量，患者在两天内按一系列时间间隔对自己的疼痛强度进行评分。

值得注意的是，该药物并不比活性对照方案更有效。这引发了人们对其在急性疼痛等场景中实用性的争论，因为在这些场景中，患者和医疗服务提供者通常都在寻找强效、速效的药物。尽管Vertex公司管理层坚称这一结果不会阻止医生开具Journavx处方，但一些疼痛专家认为该药的效果平平。西弗吉尼亚大学综合疼痛管理中心医学主任Richard Vaglienti 甚至将 这些结果称为“令人瞩目”。

这可能为其他开发者留下竞争空间——甚至包括那些在钠离子通道领域之外工作的人。今年5月，总部位于匹兹堡的Viatris报告称 后期研究取得了积极结果 该研究评估了一种名为美洛昔康的“非甾体抗炎药”旧药的改良配方，受试者为接受拇外翻切除或疝气修复手术的患者。Viatris表示，其药物不仅在急性疼痛缓解方面优于安慰剂，事后分析还发现，与曲马多（一种效力低于Vertex研究中所用阿片类药物的镇痛药）相比，该药提供了“显著更优的疼痛控制”。

该结果发布后，投资公司Baird的分析师Brian Skorney指出，Viatris的数据“凸显了我们对Journavx产品特性的一系列担忧，尤其是起效时间——这是术后疼痛管理的一个关键因素。”

Skorney认为，这些结果使Journavx与一种“相当老”的药物相比“看起来像是一个较差的选择”。“如果非甾体抗炎药并非像Vertex喜欢说的那样具有最高疗效，那这对Journavx又意味着什么？”他写道。

哪些公司正在开发 NaV1.7 和 NaV1.8 抑制剂？

大多数研究钠离子通道用于疼痛治疗的开发商是小型生物技术公司。

其中一家是 Dogwood Therapeutics，于去年年底通过 Wex Pharmaceuticals 与 Virios Therapeutics 的反向合并成立。该公司拥有12名全职员工 截至12月底。另一家 Channel Therapeutics 有 四名，目前正处于 与药物商业化专家 Ligand Pharmaceuticals 子公司合并的 过程中。

此类交易可能表明，尽管这一领域正受到更多关注，但围绕其建立一家公司仍具挑战性，在投资者对生物技术持更怀疑态度的时期，可能需要采用不太常规的融资方式。

其他参与者包括 Praxis Precision Medicines、Newron Pharmaceuticals、RaQualia Pharma 和 Xenon Pharmaceuticals。另有 Sangamo Therapeutics 和私营的 Navega Therapeutics 两家公司正采用基因方法，构建旨在抑制编码 NaV1.7 蛋白的基因的疗法。

Latigo Biotherapeutics 走得更前，与 SiteOne 一样，其主打药物针对 NaV1.8，正处于中期试验阶段。该药物 LTG001 正在腹部整形术、拇外翻切除术或智齿拔除后的急性疼痛中进行评估。

Latigo 得到了 Westlake Village BioPartners、5AM Ventures 和 Alexandria Venture Investments 等知名生命科学投资者的支持，并于今年三月宣布完成一轮 1.5 亿美元融资 ，CEO Nima Farzan 表示，这笔资金至少应能维持公司运营至 LTG001 获得后期临床数据。

Vertex 和 Eli Lilly（后者正在收购 SiteOne）目前似乎是该领域仅有的两家大型制药公司，不过其他公司也表现出了兴趣。AbbVie 曾有一款名为“ABBV-318”的口服分子，旨在同时抑制 NaV1.7 和 NaV1.8，但其管线中已不再列出该药物。《科学美国人》去年报道称，Merck & Co. 的专利活动也表明该公司 可能正在悄然探索 用于疼痛治疗的离子通道。

Merck 的一位发言人表示，公司“致力于神经科学研究”，包括慢性和急性疼痛。“目前分享与钠离子通道抑制剂相关的信息还为时过早，但我们将继续与全球的科学家和研究人员合作，推动创新，寻找可能解决复杂且令人衰弱的神经系统疾病的方案。”

在 Vertex，公司领导层正试图将 Journavx 的批准范围从急性疼痛扩展到慢性疼痛，尽管迄今为止的试验结果 好坏参半。Vertex 还在开发一系列其他小分子止痛药，包括一款名为 VX-993 的“下一代”NaV1.8 抑制剂。

投资银行Stifel预测，Journavx在2030年的销售额将达到11亿美元，到2038年将达到36亿美元。据Stifel称，华尔街分析师的普遍预期是，到本十年末，该药物的销售额将接近20亿美元。

这些公司的研究进展如何？

Vertex目前正在招募 3期研究 的受试者，以评估Journavx治疗部分糖尿病患者所经历的慢性神经疼痛的效果。与此同时，该公司还在开展一项 针对VX-993的较小规模研究 ，用于相同的适应症。

Latigo、Newron和Dogwood的资产已进入或已完成中期试验。一项约250名参与者参与的研究正在探索Latigo的LTG001用于智齿拔除疼痛的治疗，结果预计将在未来几个月内公布。Dogwood的Halneuron中的活性成分实际上是河豚中发现的神经毒素。研究人员目前希望招募约200名患者参与一项实验，以评估该药物作为 化疗引起的神经病理性疼痛的治疗方法.

与此同时，一个联邦临床试验数据库显示，Newron的ralfinamide的最新条目最后更新于 2009 和 2017。这家总部位于意大利的公司没有回应有关该项目最新信息的请求。

SiteOne希望“快速推进”这款引起礼来关注并促使其寻求收购的药物进入2期试验。与Journavx一样，这种名为“STC-004”的疗法旨在阻断NaV1.8。

礼来神经科学研究与开发部门集团副总裁Mark Mintun在5月份 表示 公司“渴望继续”推进STC-004。“疼痛管理领域的创新对于满足全球数百万患者未得到满足的需求至关重要。”