阻断PD-1与VEGF：有望超越Keytruda的双特异性抗癌药物

默克公司的癌症免疫疗法Keytruda是制药行业最成功的产品之一。该药物于2014年问世，引入了一种全新的癌症治疗方式，并随着时间推移，成为多种不同类型肿瘤的标准疗法。临床成就带来了商业上的辉煌表现，使Keytruda成为全球最畅销的药物。

在过往多次试图超越Keytruda的努力接连失败之后，一类新型药物或许最终能为 免疫疗法的下一个十年.

提供更好的基石。去年九月，生物技术公司Summit Therapeutics和康方生物公布了临床试验结果，显示其中一种药物显著 超越了Keytruda。这种名为依沃西单抗的药物，在一项三期研究中将肺癌进展风险与Keytruda相比降低了一半——这一结果如此惊人，几乎一夜之间引发了肿瘤学研究的投资热潮。

“这确实是一个‘黑天鹅’事件，”Summit首席医疗官Allen Yang表示。“这显然是所有人一直在寻找的。”

投资银行William Blair的分析师指出，在Summit的结果公布之后，像依沃西单抗这样通过阻断PD-1和VEGF蛋白介导的细胞信号传导的药物，已成为癌症研究领域的“新宠”。从制药巨头到新成立的生物技术初创公司，已有十多家企业正在开发此类药物。

支持者认为，这些“PD-1/VEGF抑制剂”是在Keytruda及类似药物（如百时美施贵宝的Opdivo）基础上的进一步拓展。一些人表示，希望在于它们能提高缓解率，缩小前代药物无法缩小的肿瘤，并成为未来癌症治疗的基石。

“这些药物会起作用的，”Seagen前首席执行官、正在开发PD-1/VEGF抑制剂的初创公司Ottimo Pharma负责人David Epstein表示。“问题在于，效果能提升多大的量级，以及能覆盖多少种不同的肿瘤类型？”

许多人并不像Epstein那样确信。依沃西单抗尚未显示出比Keytruda更能延长总生存期。它没有与Keytruda联合化疗这一大多数肺癌标准治疗方案进行对比试验。而且证明依沃西单抗优于Keytruda的试验仅在中国进行，尚不清楚在更广泛的测试中是否能观察到类似的获益。这些问题不仅笼罩着Summit，也困扰着其他从事PD-1/VEGF抑制剂研发的公司。

“尚无定论，”百时美施贵宝首席医疗官Samit Hirawat表示。

什么是PD-1/VEGF抑制剂，它们是如何起作用的？

癌细胞是生存主义者。它们擅长汲取身体资源来助长自身的疯狂增殖，也善于绕过为阻止它们而进化出的免疫防御。即使被药物疗法击退，恶性细胞也能获得新的能力来对抗治疗。

制药公司和研究人员投入了大量精力研究癌症的武器系统，并在此过程中发现了许多改善治疗的工 具。20世纪90年代的两项突破帮助研究人员设计出蛋白质药物，能够 切断肿瘤的供应链 ，并在多年后 释放免疫系统 对抗癌性生长。

在前一种情况中，阻断VEGF的抗体，如 阿瓦斯汀，可以阻止肿瘤形成新的血管。后一种抗体被称为PD-1或PD-L1抑制剂（以其阻断的蛋白质命名），能够防止癌细胞关闭被称为T细胞的强大防御者。可瑞达是最著名的例子。

这两类药物现在都用于治疗 数十种 的 肿瘤类型。PD-1和PD-L1免疫疗法，也被称为“检查点”抑制剂，有时是肿瘤手术切除后患者的第一道防线——甚至在 手术之前.

。像康方生物和Summit这样的开发商旨在将两类药物的力量结合到单一的多靶点抗体中，通常称为“双特异性”或“双功能”抗体。这些药物可以干扰PD-1和VEGF信号传导，其制造商声称这将最大化前代药物的益处并最小化其缺陷。

康方生物设计的依沃西单抗具有“四价”结构，理论上使其能更好地与PD-1和VEGF结合。Summit的首席医疗官杨博士表示，同时靶向这两种蛋白质有助于提高药物对每种蛋白质的亲和力。

“我们相信，这两个特点使依沃西单抗以及整个PD-1/VEGF类药物独具特色，”他补充道。“现在人们似乎相信我们了。”

其他公司对这一概念有不同的变通。 BNT327是德国生物技术公司BioNTech收购的一种药物，它与配体PD-L1结合，而非PD-1受体。默克公司许可的一种药物由抗VEGF抗体组成， 该抗体与两个靶向PD-1的抗体融合，而Ottimo的主要项目 jankistomig则专门靶向一种名为VEGF受体2的相关蛋白。

Crescent Biopharma有一种药物，其首席执行官Jonathan Violin在10月的电话会议上表示，该药物 是“专门设计”来模拟依沃西单抗的药理作用， 同时增强其“稳定性和可制造性”。

其他公司也加入了这一行列，探索更多变体，例如阻断 三种 蛋白质 或采用 不同策略 来阻断VEGF的药物。

咨询公司Sugarcone Biotech的负责人Paul Rennert在上个月的报告中写道，同类药物的泛滥意味着“许多或大多数由此产生的公司似乎不太可能成功”。 上个月的报告。尽管如此，Ottimo的首席执行官Epstein表示，巨大的商业机会为许多公司留下了充足的繁荣空间。

“现在有多少种PD-1和PD-L1药物？目前市场规模有多大？如果人们能活两倍长，或者至少在癌症进展前能活两倍长的时间，市场又会变得多大？”Epstein说。

与Keytruda等药物相比有哪些优势？

Keytruda及其他类似的检查点抑制剂是许多肿瘤类型的标准选择，因为试验数据表明，它们能延长患者生命，其程度是其他癌症药物无法实现的。

没有比肺癌更好的例子了。一些研究表明，在癌症免疫疗法问世之前的几年里，转移性非小细胞肺癌患者的平均五年生存率仅为 约5%。自Keytruda及其同类药物问世以来，这一比率 已攀升 。在3期临床试验中， 约20% 接受Keytruda联合化疗方案的患者至少存活了五年。

然而，这一统计数据也表明检查点抑制剂并非万能药。在肺癌和其他恶性肿瘤中，它们对相当一部分患者仍然 效果不佳 ——尤其是那些肿瘤中PD-L1蛋白表达水平较低的患者，而PD-L1与免疫疗法应答密切相关。它们也难以对付所谓的 冷肿瘤 ，这类肿瘤通常不会引发强烈的免疫反应。

为此，制药公司花了十多年时间寻找效果更好的新型免疫疗法，但这一探索所收获的 失败 远远 多于 成功.

“说实话，一个接一个的失望，”Samsara BioCapital的创始人兼管理合伙人、同时也是Ottimo的投资人Srini Akkaraju表示。

在测试过的方法中，结果好坏参半的包括PD-1抑制剂与抗VEGF药物的联合方案。罗氏发现，将Avastin与其免疫疗法Tecentriq联用 改善了肝癌患者的生存率 ，并在这类肿瘤以及 肺癌 中获得了 批准进一步测试显示，其生存获益有限，同时 副作用显著。然而，这种组合 并未达到 如 预期般广泛成功 。

默克公司的经历也类似地起伏不定。该公司已获得Keytruda与VEGF抑制剂药物 Lenvima 和 Inlyta 联合方案在少数肿瘤中的批准，但这些组合在其他肿瘤中 未能达到预期效果.

“你看，在很多情况下，有明确证据表明[延缓了肿瘤进展]。但随着时间推移，我们却无法像希望的那样频繁地[在生存期上]取得突破，”默克研究主管Dean Li在 1月份的会议演示中表示.

至少到目前为止，依沃西单抗似乎比同时给予两种单独药物更有效。初步证据“提出了这样一种可能性，即当两者通过单一分子结合时，可能存在某种真正的协同作用，”MD安德森癌症中心胸科、头颈肿瘤学主任John Heymach在9月的一次采访中表示。

支持者表示，进一步的测试将证实这一点。如果他们是对的，那么“正在浮现的蓝天故事”就是这些药物可能使免疫疗法惠及更多人群并对抗更多肿瘤，Stifel分析师Bradley Canino在去年的一份报告中写道。

不过，更多数据也可能打破这些预期。百时美施贵宝的首席医疗官希拉瓦特指出，依沃西单抗尚未被证明能延长生存期。此外，与Keytruda相比，它在抑制肿瘤进展方面的优势在六个月后似乎有所减弱。而对于那些同样靶向PD-1和VEGF通路的早期阶段药物，单臂研究中的积极结果还需要在更严格的试验中得到验证。

“确实还需要一些额外的数据，”希拉瓦特说。“我们会持续关注，并从科学角度寻找合适的机遇，同时明确还需要继续学习哪些内容。”

在12月的报告中，William Blair的分析师也持类似的怀疑态度。他们援引了检查点抑制剂与阿瓦斯汀联合使用的多个“令人失望的数据集”，并指出开发者需要更多全球性研究的结果以及明确的生存优势，才能证明这些药物有望成为“新的标准疗法”。

安全性也是一个令人担忧的问题。VEGF阻断药物与一些有时很严重的副作用相关，如高血压、出血或尿蛋白。在临床实践中，当这些情况出现时，医生可以停止治疗。然而，对于联合疗法，希望之城橙县院区胸部肿瘤内科主任乔蒂·马尔霍特拉在9月的一次采访中表示，“如果我们看到（令人担忧的）蛋白尿，那就不得不停用整个药物组合。”

哪些公司正在开发PD-1/VEGF抑制剂？

有十多家公司正在开发以某种方式同时阻断PD-1或PD-L1以及VEGF的双靶点抗体。

Akeso，一家位于中国广东的癌症药物研发公司，最初发现了依沃西单抗。Summit于2022年介入，当时它 向Akeso预付了5亿美元。就在上周， 辉瑞和Summit 同意将依沃西单抗与辉瑞的一些靶向癌症药物联合测试，以期发现更强大的药物组合。

BioNTech最为人熟知的是 与辉瑞成功开发出新冠疫苗。但该公司最初的重点是癌症。它通过 合作 ，然后在去年 收购了Biotheus，一家位于中国珠海的癌症生物技术公司，从而进入了PD-L1/VEGF药物的开发领域。

Instil Bio 于2021年上市 ，为癌症细胞疗法研究提供资金。但生产问题导致公司重组，去年8月，它 许可了部分权利 ，涉及上海宜明昂科生物医药公司的一款PD-L1/VEGF药物。

Ottimo Pharma于2020年由英国风险投资公司Medicxi和 多产的 生物技术 创始人 、前辉瑞研究员Jonny Finlay共同创立。该公司 于10月结束隐身模式 ，由曾任Seagen和诺华高管的Epstein担任CEO，并且 在A轮融资中筹集了1.4亿美元 两个月后。Ottimo的主要候选药物是一种双功能抗体，意味着其“双臂”可以同时与两个靶点相互作用。

Crescent Biopharma去年从Paragon Therapeutics分拆出来，携带着 一款PD-1/VEGF候选药物和另外两种药物。10月，它与陷入困境的药物开发商GlycoMimetics合并，使公司获得足够的现金以维持运营至2027年。

默克公司11月支付5.88亿美元，获得了 由上海LaNova Medicines发现的PD-1/VEGF药物的全球权利.

加入它们的还有 至少 12多家 公司, 其中 许多 的 都 位于 中国，这反映了那里快速发展的 生物技术行业 ，在竞争激烈的药物研究领域建立了广泛的候选药物管线。

“它们都有一些细微的差异。它们都有成为同类最佳的理据，”Summit的首席医疗官Yang在谈到追随依沃西单抗的药物时表示。“但我们认为我们的药物具备所有重要的、且已被证明重要的特征。”

他们的研究进展如何？

推动其中许多投资的研究结果于去年五月传出信号，当时Summit高调宣布ivonescimab 在三期试验中“决定性”击败了Keytruda 。六个月后在一次医学会议上公布的详细数据支持了这一说法，ivonescimab使肿瘤无进展的中位时间比默沙东的药物延长了近半年，且未伴随副作用的增加。

MD Anderson的Heymach当时表示，这些数据“确实非常惊人”。

该研究的总体生存结果可能会在今年晚些时候公布。Stifel的Canino上个月写道，2025年还将公布一项针对非小细胞肺癌患者中带有所谓EGFR突变亚群的全球性III期研究数据，这可能证明ivonescimab在中国以外的人群中“同样安全/有效”。今年由康方生物主导的另一项III期试验可能会指出在化疗基础上增加该治疗所能带来的获益类型。

“我们正在密切关注，”默沙东的Li在11月对分析师表示。

BioNTech已报告BNT327在多种肿瘤类型中显示出令人鼓舞的早期结果，其中包括一种侵袭性强且难以治疗的乳腺癌。未来，该公司计划将BNT327与多种不同药物联合使用，并已在肺癌和乳腺癌领域开展或计划开展注册性试验。预计2025年将有多项II期研究数据读出。

该药物可能成为“多种癌症类型治疗方案的基础组成部分，”首席执行官Ugur Sahin 对分析师表示 去年。

其他几家追赶Summit和BioNTech的公司要么刚刚开始人体测试，要么即将开始。

Instil Bio应报告其在中国肺癌早期试验的结果，并开始在美国进行类似类型的试验， 今年晚些时候。默沙东的候选药物在从LaNova获得许可时正处于中国的I期试验阶段。默沙东旨在探索其在 多种肿瘤类型中的应用，但尚未明确具体方向。

Crescent可能在第四季度开始测试，并于2026年报告早期数据。Ottimo也表示应在2025年底或2026年初启动试验。

到那时，能够确定 PD-1/VEGF 抑制剂究竟有多大进展的研究将全面展开。这项名为 Harmoni-3的试验已经开始招募预计超过 1000 名肺癌患者，他们将接受化疗，并同时使用依沃西单抗或 Keytruda。根据联邦数据库的信息，初步结果预计于 2027 年公布。如果结果积极，它们可能开启一个市场机遇，Stifel 的 Canino 本月估计该机遇价值约 200 亿美元。

“Keytruda 是全球最大的肿瘤药物，”Samsara 的 Akkaraju 表示。“这最终会成为将其拉下神坛的产品吗？很有可能。”

Gwendolyn Wu、Jonathan Gardner 和 Ned Pagliarulo 对本文有报道贡献。