子宫内膜异位症药物研究长期资金不足，面临女性健康领域的常见困境

艾莉·肖特在12岁时被诊断患有子宫内膜异位症，当时她感到孤独。由于治疗选择有限，信息匮乏，她和家人不得不自学成为医学研究者。

甚至诊断本身也源于肖特的母亲将她所经历的疼痛与一个患者组织中女性描述的症状联系起来。

“最终说服我父母我得了这种病的，是看到和读到其他人的经历，并认识到我也经历了类似的事情，”肖特说。

从某些方面看，肖特的病例较为罕见。她的诊断较早，而一些女性由于疾病认知不足、误诊或认为严重痛经是正常的偏见，可能长达十年或更久才得知自己患有子宫内膜异位症。

“如果你认为某件事本应不舒服，就很容易忽视他人的不适，”Hera Biotech的首席执行官兼联合创始人索默·巴布里克说。该公司正在开发一种非手术诊断子宫内膜异位症的工具。

子宫内膜异位症由子宫外生长的子宫组织引起，通常影响月经人群，但也可能发生在绝经后女性中。该疾病以慢性盆腔疼痛为特征，尤其在月经期间，但也可能引起身体其他部位的问题。通常通过腹腔镜检查确诊，因为超声并不总能显示异常组织生长。

尽管医生对该疾病的理解有所提高，但子宫内膜异位症的根本原因仍存在争议，尽管它影响着全球约10%的女性和女孩。

“（子宫内膜异位症研究）一直资金不足，因此尽管这种疾病很普遍，但人们对它的了解并不深入，”明尼苏达州梅奥诊所的外科助理教授、微生物组研究者玛丽娜·R·沃尔瑟-安东尼奥说。

当肖特被诊断时，她几乎无能为力——这一现实让她和她的家人感到沮丧。“我只是觉得我终于找到了答案，如果我们知道问题所在，就会有解决办法，”她说。即便如此，自那以后，美国仅批准了两种用于子宫内膜异位症相关疼痛的新药。

这种模式在主要或仅影响女性的疾病（如子宫内膜异位症）中很典型。女性健康研究资金不足抑制了新产品的开发，导致常见疾病几乎无药可治。尽管临床试验比20世纪90年代及更早更具包容性，但研究并不总是能揭示疾病症状因生物性别而异的原因或方式。

信息缺失

对于任何疾病，药物开发都非易事。但当疾病本身未被充分了解时，这一过程会更加困难，子宫内膜异位症便是如此。

“我们面临多重不足，其中之一是信息不足，”Hera的巴布里克说。“我认为这是所有女性健康领域的创始人都在挣扎的问题。”

例如，研究人员有时使用生物样本库（收集组织、血液和DNA样本的医学和生物学数据）来识别疾病的分子标记或开发有效的诊断方法。如果由政府资助的项目收集，数据通常会发布或提供给科学家，为药物研究提供起点。

但巴布里克和贝勒医学院妇产科副教授、临床医生约瑟夫·纳西夫表示，子宫内膜异位症领域的此类资源更为有限。虽然其他国家在这方面的研究更为先进，但美国才刚刚起步。

“所以现在在美国，我们正试图建立一个关于所有（子宫内膜异位症）患者的数据库，”纳西夫说。“我们有癌症样本库和其他疾病的样本库。一旦有了大量患者，我们就能更好地研究。”

由于基础较弱，针对子宫内膜异位症或其他女性健康疾病（如多囊卵巢综合征或经前焦虑障碍）的药物开发者可能更难起步。

“当你构建公司的‘数据故事’时，你的故事看起来比那些专注于女性健康以外适应症的公司更薄弱，因为他们能获得所有这些资源，”巴布里克说。

这种信息缺失有深远的根源。直到30年前，美国食品药品监督管理局（FDA）还建议排除育龄女性参与1期和2期临床试验，即使她们使用避孕措施。这些政策是对沙利度胺导致出生缺陷的回应，该药在20世纪50年代和60年代被用于治疗女性恶心。

1993年的一项法律强制要求将女性和少数族裔纳入美国国立卫生研究院资助的临床研究，但劝阻女性参与试验的影响延续至今。

例如，2022年的一项研究发现，2016年至2019年间在美国进行的药物和医疗器械1至3期试验中，女性占参与者的41%。与女性在心脏病和精神疾病等许多疾病患者中的估计比例相比，女性代表性不足。

肖特说，这些研究空白及其可能导致的知识缺失，最终使“女孩、女性及其家庭的生活”处于“巨大劣势”。

联邦政府已试图弥补。最近在2月，拜登政府承诺投资1亿美元用于女性健康研究。FDA最近也更新了指南草案，以确保申办者开展更多样化的临床试验，以支持2022年《食品和药物综合改革法案》，该法案要求提交具体文件和战略计划。

“当你试图了解药物的有效性、耐受性和安全性时，在预期使用该产品的代表性人群中进行测试非常重要，”患者招募和保留公司Clinical Trial Media的销售和运营主管凯瑟琳·西伊说。

选择有限

与其他药物研发领域相比，女性健康仍然资金不足。一项对NIH资助研究的分析发现，主要影响男性的疾病获得了更多资金。确实获得投资的女性主要疾病通常集中在肿瘤学领域，如乳腺癌和卵巢癌，以及生殖医学。

例如，巴布里克并未打算将生殖作为Hera的重点。但当她提到子宫内膜异位症对生育能力的负面影响时，公司才引起了投资者的兴趣。“虽然我们的生殖器官可能涉及这些慢性疾病，但我们生育能力不应成为焦点，”巴布里克说。

Hera争取关注的努力并非个例。尽管子宫内膜异位症很普遍，但在制药公司的雷达上仍处于低位。

患有该疾病的女性通常服用避孕药、其他激素疗法和止痛药来控制症状和月经周期。她们也可能求助于手术，要么切除子宫内膜异位症引起的病灶，要么在严重情况下完全切除子宫。

当肖特年轻时，药物Lupron Depot（一种最初用于治疗前列腺癌的激素疗法）在美国被批准用于管理子宫内膜异位症相关的疼痛。该药可能引起类似更年期的副作用，对肖特来说是一次“可怕的”经历，她当时大约13岁。

在过去十年中，FDA批准了另外两种用于子宫内膜异位症疼痛管理的产品：艾伯维的Orilissa（2018年）和辉瑞及其合作伙伴Myovant Sciences的Myfembree（2022年）。

这些药物价格不菲：Orilissa和Myfembree的标价均超过每月1000美元。它们也不能解决疾病的根源，并且由于可能降低骨密度，使用时间限制在最多两年。

“这些选择并未被广泛讨论或推崇，因为它们并未真正治疗疾病，”巴布里克说。“它们只是平息了一些让你生活难以忍受的症状，但随后你会遇到一系列其他可能同样让你生活难以忍受的症状。”

肖特成年后被开了Myfembree，但由于其局限性和对骨密度的潜在影响，她从未服用。她说她可能也不会因为同样的原因服用Orilissa。

“目前，我们有一些方法可以管理（子宫内膜异位症），无论是药物还是手术，当然都有一定的成功和失败比例，”纳西夫说。“但肯定，我们未来需要大量研究。”

管线稀疏

Orilissa和Myfembree都不是畅销药，似乎在其制造商的优先事项中排名不高。

在Orilissa获批三年后，艾伯维试图出售该药物所在的女性健康部门，但交易从未实现。该药物的销售不再单独报告，而是并入艾伯维财报中的“其他关键产品”。艾伯维最后一次报告Orilissa的净收入是在2021财年，当时美国销售额为1.39亿美元。

BioPharma Dive联系艾伯维时，该公司未提供有关该药物开发或销售的更多细节。

2022年，总部位于日本的住友制药同意以29亿美元收购Myfembree开发商Myovant Sciences。该药物现由住友在欧洲销售，而辉瑞在美国和加拿大联合销售。

辉瑞不报告净销售额，但在财务文件中将Myfembree收入列为“联盟收入”的贡献。

这两种药物面临的竞争不多。女性健康公司ObsEva曾从日本生物技术公司Kissei Pharmaceutical授权了一种名为linzagolix的化合物。然而，在FDA告知其提交存在缺陷后，该公司终止了交易并撤回了批准申请。

ObsEva今年早些时候停止了运营，这是最近不得不调整研究重点的几家女性健康公司之一。

制药公司拜耳长期销售一种名为Visanne的激素药物用于子宫内膜异位症相关疼痛，但该公司未在美国提交该适应症的批准申请。

“我们将研究工作重点放在高度未满足医疗需求的创新选择上，”拜耳发言人在给BioPharma Dive的评论中说。“我们定期审查研发组合，以优先推进最有前景的项目。”

拜耳还与美英研究人员合作，帮助识别了一个可能与子宫内膜异位症相关的炎症基因。虽然这一发现似乎指向一个可能的非激素药物靶点，但进一步研究“最终未进入开发阶段”，据拜耳发言人表示。

去年，拜耳完全将研究重点从女性健康转移。虽然新的研发仍可能产生女性健康产品，但拜耳高管告诉路透社，该公司在该领域的整体工作“未达到预期”。

在其他地方，Organon于2021年同意以7500万美元预付款收购Forendo Pharma，获得一个针对子宫内膜异位症病灶而不影响激素的候选药物。其他初创公司也相继涌现，包括Gynica、FimmCyte和SLBST Pharma。

展望未来

在子宫内膜异位症研究继续进行的同时，巴布里克认为寻找治疗该疾病的非激素靶点必须成为优先事项。

“我们必须从机制上理解（子宫内膜异位症），以便知道该拉动哪些杠杆、推动哪些旋钮，”她说。“因此，需要在机制方面进行更多研究。”

目前有一些进展。除了拜登政府承诺的1亿美元女性健康研究资金外，美国高级卫生研究计划署（ARPA-H）还启动了“女性健康冲刺”计划，资助主要或不成比例影响女性的健康解决方案。

然而，尚不清楚这些努力在当选总统唐纳德·特朗普的政府下是否会保持优先。特朗普提名罗伯特·F·肯尼迪 Jr.领导卫生与公众服务部，该部门监管包括FDA在内的卫生机构。虽然肯尼迪已明确表达了他对疫苗和制药行业的看法，但他对女性健康研究的观点不太明确，他对堕胎的立场也不一致。

在选举前的一次集会上，特朗普表示肯尼迪“非常关注女性健康”，并会让他“在医疗保健上尽情发挥”。

一些专家担心州堕胎禁令可能会阻碍涉及体外受精或其他可能需要记录女性病史的试验招募。

“我认为，一旦你剥夺了女性的选择自由，并将其交给政治家，无论是州级还是联邦级，都不是好事，”肖特说。“这将产生深远的影响，可能超出我们目前能理解的范围，我确实认为这涉及子宫内膜异位症。”

在这种担忧中，治疗子宫内膜异位症仍有希望取得进展。然而，巴布里克表示，持续的兴趣和投资将需要“集中努力来强调、教育和引起人们对作为女性的问题或后果的关注。”