癌症免疫疗法十年：可瑞达、欧狄沃与改变肿瘤学的药物

九年前，丽莎·海恩斯收到了一个没人愿意听到的消息。她的医生告诉她，之前化疗已控制的肺癌又复发了。

这位马萨诸塞州居民开始为自己认为将是最后的活动做规划，比如儿子的婚礼和一次感恩节旅行。然而，她的医生没有放弃。医生建议海恩斯尝试一种名为Opdivo的免疫疗法，这是当时新一类药物中的一种，通过调动人体免疫系统来对抗癌症。

2015年12月，海恩斯成为马萨诸塞州格洛斯特市艾迪生·吉尔伯特医院首位接受Opdivo治疗的患者。次年8月，肺部炎症促使医生停止了治疗。但到那时，扫描显示她的病情已稳定。剩余的大部分只是疤痕组织。近十年后，她体内已检测不到任何疾病迹象。

“我能活到今天全靠这些药物，”海恩斯说。“它们起效时简直是个奇迹。”

Opdivo由百时美施贵宝研发，是美国获批的第二种所谓的PD1抑制剂。第一种是默沙东的Keytruda， 于10年前的今天获得美国食品药品监督管理局批准.

Keytruda在美国的首次获批， 比Opdivo早 了几个月，适用范围较窄，仅用于无法手术的黑色素瘤患者，或疾病已扩散且其他药物无法控制的患者。如今，Keytruda有望成为有史以来最畅销的药品之一，其获批适应症已覆盖 20种不同类型的癌症.

除了Keytruda和Opdivo之外，还有七种阻断PD1通路的药物已上市。它们已被用于治疗数百万癌症患者。

一路走来，它们重塑了患者和医生对癌症治疗所能达到效果的期望。在像海恩斯这样的肺癌中，致命结节的扩散如今最常通过基于Keytruda的联合疗法加以控制。在黑色素瘤中，转移性皮肤病变通常通过Opdivo和另一种名为Yervoy的免疫疗法得到抑制。面对肾脏、肝脏、胃、乳腺和淋巴系统的肿瘤，医生可以选择免疫疗法，而非那些可能效果较差或毒性更大的旧疗法。

“我现在站在讲台上谈论治愈50%的患者，”MD安德森癌症中心专攻黑色素瘤的肿瘤学家侯赛因·塔维比说。

PD1免疫疗法的成功也为治疗设定了高标准——此后多年，制药商和研究人员投入了数十亿美元试图超越这一标准，却未能成功。自PD1药物问世以来，这类“检查点抑制剂”中仅有一种新型药物 获得批准，这打破了人们对其将催生一系列增强免疫的癌症药物的预期。如今，就连默沙东也将更多研究重点转向其他类型的癌症治疗。

“我们曾以为拥有足够的科学理解来解开生物学之谜，”Mural Oncology首席执行官、曾任百时美施贵宝研发战略与规划主管的卡罗琳·洛说，“但我们没有；我们还没到那一步。”

科利的毒素

几十年来，癌症的主要治疗手段是化疗，它通过本质上毒杀快速分裂的细胞来阻止肿瘤生长。但化疗也会影响健康细胞，导致脱发和神经损伤等副作用。

20世纪90年代和21世纪初，随着更精准的疗法问世，医学界取得了巨大进步。 赫赛汀，一种抗体药物，改变了医生对一种名为HER2的蛋白质及其在乳腺癌中作用的看法。 格列卫，一种化学药物，极大地改善了某种白血病患者的预后。虽然这些靶向治疗的毒性通常低于化疗，但它们能治疗的癌症类型往往有限。

免疫疗法的原理则不同。可瑞达、欧狄沃及其同类药物有助于绕过肿瘤细胞逃避免疫系统（特别是抗感染的T细胞）检测和破坏的机制。另一种名为CTLA4抑制剂的免疫疗法，则能让T细胞更加努力地寻找并消灭肿瘤细胞。

但理解免疫系统在癌症中作用的道路漫长。一个多世纪前，科学家们就已能猜测到两者之间存在关联。最著名的是19世纪90年代，一位名叫 威廉·科利 的外科医生注意到，一些癌症患者经历细菌感染后，肿瘤竟意外缩小了。

在那个X射线被视为治疗癌症最佳方法的时代，科利却尝试将细菌注入癌症患者的肿瘤中。“他发现患者会产生巨大的炎症反应，然后几天之内，肿瘤就消失了，”华盛顿大学病理学和免疫学教授罗伯特·施赖伯说，他一直在研究癌症与免疫系统之间的相互作用。

科利同时代的科学家没有能力揭示免疫系统的作用。随着时间推移，他们才获得了合适的工具，到了20世纪60年代和70年代，他们可以用免疫缺陷小鼠进行新的实验。

不幸的是，这些实验——将致癌物注入这些小鼠以及免疫系统健康的小鼠体内——未能显示出任何有意义的结果。这一挫折使该领域的发展停滞了数十年。

施赖伯是为后来免疫疗法突破奠定基础的科学家之一。他的实验源于对一种名为γ干扰素的免疫信号化学物质的研究，实验对象是 缺乏某个特定基因的小鼠 ，该基因在T细胞上表达。

他的研究发现，这些特殊培育的小鼠更容易患上癌症，而且发病速度更快。“我们简直不敢相信，”施赖伯说，“所以我们一遍又一遍地重复实验，结果都一样。”

从本质上讲，他证明了此前实验无法证明的结论：免疫系统较弱的小鼠抵抗癌症的能力较差。他实验室的发现催生了癌症“免疫编辑，”该理论提出，尽管免疫系统能够摧毁肿瘤细胞，但在某些情况下，这种反应仅足以在短时间内控制癌症。在此期间，可能会产生一些变异，帮助肿瘤“逃脱”免疫攻击。

“全身已无肿瘤”

施赖伯的研究为其他研究人员提供了参考。其中包括詹姆斯·艾利森，他与日本研究员本庶佑合作，最终 获得了诺贝尔奖 ，以表彰他们发现癌细胞如何躲避免疫系统的攻击。

艾利森在MD安德森癌症研究中心与芝加哥大学的研究人员合作，发现CTLA4分子能够调节T细胞对肿瘤的反应。癌细胞表面表达的某些蛋白质利用CTLA4来指示这些T细胞停止攻击，从而导致肿瘤逃逸。

该分子及其他类似分子后来被称为免疫“检查点”，它们能够检查或抑制人体的免疫反应。由本庶佑领导的日本研究人员独立发现了另一个检查点——PD1，它最终成为可瑞达和欧狄沃的靶点。

艾利森首次在 1995年展示了关于CTLA4的数据，但几乎找不到愿意帮助他将研究成果转化为可在人体中测试的药物的人。一个重大障碍是，当时世界上许多最具实力的制药公司认为癌症免疫疗法是一条死胡同。早先尝试制造治疗性癌症“疫苗”的努力均已失败告终。

“我接触的很多公司都说，‘免疫疗法从未奏效过。它永远不会奏效，’”艾利森说。

更复杂的是，百时美施贵宝持有一种靶向CTLA4药物的知识产权，使得各公司对授权艾利森的科学成果心存顾虑。

最终，通过一些学术人脉，艾利森得以与一家名为Medarex的公司达成协议，该公司将他的发现推进到临床研究阶段。

Medarex当时急于推进。利用艾利森的科学成果设计出一种阻断CTLA4的抗体后，该公司仅用了466天就从实验室的关键第一步推进到人体测试。据尼尔斯·隆伯格称，这一速度直到最近才被 再生元制药 在开发新冠抗体时超越。隆伯格曾在Medarex及后来的百时美施贵宝协助指导免疫疗法研究。

“我们当时不知道这个项目能否成功，”隆伯格说。“如果失败了，我们不想在这上面浪费任何时间和金钱。”

但它奏效了。第二位接受Medarex药物治疗的患者是一位年轻女性，她的复发性黑色素瘤严重到转移的肿瘤压塌了她的肺。她即将被送入临终关怀机构。然而，在接受一次Medarex药物治疗后，她的肿瘤缩小到医生可以通过手术切除的程度。

她的反应如此显著，令她的医生们大为惊讶。在后续的影像扫描中，Allison回忆放射科医生说：“这里肯定有误，因为现在哪里都找不到肿瘤了，所以这一定是弄错患者了。”

那位患者在2024年仍然健在。

2004年，百时美施贵宝 与Medarex合作 开展免疫治疗研究，多年后这项研究促成了Yervoy和Opdivo的问世。这家制药公司在五年后又 以24亿美元收购了其合作伙伴.

随着百时美施贵宝深入测试，结果开始让那些习惯了新药治疗令人失望的黑色素瘤专家们兴奋不已。Tawbi记得，当时对许多医生来说，他们为转移性黑色素瘤推荐的第一步就是参加临床试验。黑色素瘤是“所有好药走向终结的地方。”

“我们可以给患者做化疗。有时——很少——会有帮助。但几乎从来没有持久的疗效，”威尔·康奈尔医学院的肿瘤学家Jedd Wolchok说，他主持了最早的一些检查点抑制剂临床试验。

Yervoy最重要的数据 于2010年公布在美国临床肿瘤学会年会的全体会议上。他们展示了该药物与一种实验性癌症疫苗相比，能帮助黑色素瘤患者活得更久。

“我记得坐在观众席上。我们真的倒吸了一口气，”陶比说。“我回到诊所后，尽快用上了它。”

美国食品药品监督管理局（FDA） 于2011年批准了Yervoy。但Yervoy对肠道、肝脏、肾脏及其他器官的严重副作用令人难以耐受。而且早期，医生们不愿使用后来被证明能有效控制该药物毒性的类固醇。

由于Yervoy的使用受到副作用的限制，研究人员寻找另一种免疫疗法，既能有效阻止黑色素瘤，又更容易让患者耐受。

收购中的附属品

在2010年代初期，默沙东主要销售心血管和呼吸系统疾病药物。公司面临巨大的专利“悬崖”，其哮喘药物顺尔宁等畅销产品即将失去市场独占权。

默沙东还在消化当时制药行业最大规模的收购之一，即 以410亿美元收购先灵葆雅 的交易，发生在2009年。

两年前，先灵葆雅收购了一家名为欧加农生物科学的公司，该公司是荷兰一家化学公司旗下的人用与动物保健部门。当时，先灵葆雅对欧加农在中枢神经系统疾病和女性健康领域的产品充满期待。但在其实验室中，欧加农开发了一种鲜为人知的靶向PD1的抗体，名为兰布罗利珠单抗。

当默沙东吸收欧加农时，兰布罗利珠单抗并非优先事项，而且 据相关报道，甚至被标记为待出售。然而就在那时，百时美施贵宝将Yervoy推进至后期研究阶段，引起了默沙东科学家的注意。

“当时，整个免疫肿瘤学领域都处于起步阶段，除了[Yervoy]之外，”默沙东前首席医疗官罗伊·贝恩斯表示。“真正让默沙东重新燃起开发热情的是，人们越来越意识到PD1似乎将变得至关重要。”

作为回应，默沙东重新启用了兰布罗利珠单抗，将其更名为帕博利珠单抗，并迅速推进至临床试验。由于收购了Medarex，百时美施贵宝拥有自己的PD1抑制剂Opdivo，两家公司由此陷入了一场将药物推向临床并获批上市的竞赛。

2013年的ASCO年会为两家公司提供了一个早期平台，展示来自黑色素瘤试验志愿者的初步数据。贝恩斯此前曾在安进与默沙东研究主管罗杰·珀尔马特共事，他也出席了会议。

“是罗杰主动找的我，”贝恩斯回忆道。“他说，‘你觉得这些数据怎么样？’我说，‘嗯，看起来相当不错。’他说，‘那你何不过来帮我一起开发呢？’”

华尔街普遍认为，珀尔马特、贝恩斯和默克研发团队是在追赶百时美施贵宝。但默克凭借一项灵活的策略迎头赶上，该策略的核心是 一项大型一期 临床试验，从最初的剂量测试转变为对安全性和有效性的更全面评估。

默克凭借这一策略抢在百时美施贵宝之前上市，于2014年9月4日获得帕博利珠单抗（即Keytruda）在黑色素瘤领域的加速批准，比Opdivo早了三个多月。

PD1药物相比CTLA4和Yervoy具有显著优势。陶比形容PD1药物比Yervoy“好九倍”——“疗效强三倍，毒性低三倍。”治疗开始改变患者的生活。“我们开始能够坐下来对患者说，‘你得了黑色素瘤，但有42%的治愈机会，’”他说。

就在两家公司努力巩固黑色素瘤领域的首批批准时，另一个奖项正等待着它们——一种常见类型的肺癌。

默克再次抢先一步，在 2015年10月 比百时美施贵宝早一周获得美国批准，用于治疗化疗后病情恶化的患者。然而，这两项批准有一个重要区别。要符合使用Keytruda的条件，肺癌患者必须检测出PDL1阳性——即PD1受体所结合的蛋白质，而Opdivo的使用则不受此限制。

但百时美施贵宝的“全人群”策略最终导致了公司最大的挫折之一。在一项一线试验中，默沙东招募了至少50%的受检肿瘤细胞PDL1阳性的患者，而百时美施贵宝的竞争性试验则将入组门槛设定为5%。此外，默沙东的试验设计为Keytruda提供了更多成功机会，招募了更多患者并进行了更长时间的随访。

默沙东的试验 成功 证明了相比化疗的生存获益，而百时美施贵宝的试验则 失败，这一事件如此重大，导致百时美施贵宝市值蒸发了数十亿美元。

“这摧毁了BMS，”Lonberg说。“我们承受着来自投资者的巨大压力。这彻底改变了公司。仅仅是一个糟糕的试验设计，但我们却无法翻身。”

随着两家公司争夺领先地位，它们 寻求将各自的药物与其他药物联合使用 以改善生存获益。默沙东主要专注于将Keytruda与化疗联合使用，而百时美施贵宝则同时测试了Opdivo与Yervoy及化疗的联合方案。

最近，两家公司将重点转向了更早期的疾病阶段。研究表明，免疫疗法可以帮助 早期缩小肿瘤 ，使其小到可以通过手术切除。这些药物现在也被用作 后续治疗 以防止癌症复发。

在过去十年中，默沙东和百时美施贵宝还在多种癌症类型中获得了批准，包括一种“组织不可知”批准Keytruda用于具有某种基因突变类型的患者。这些成功引发了其他大型制药公司的淘金热；先是罗氏推出了Tecentriq，随后默克集团、阿斯利康、再生元、葛兰素史克等公司开发的药物也相继问世。

默克和百时美施贵宝也成为寻求开发新癌症药物公司的首选合作伙伴，过去10年间启动了数百项联合试验。

据默克公司自己的统计，医生目前已使用Keytruda治疗了250万人，该药物目前正在进行1600项研究。在今年的ASCO会议上，默克首席执行官罗伯特·戴维斯表示，公司已投入460亿美元开发Keytruda，并预计到2030年再投资200亿美元。

相比之下，据百时美施贵宝称，Opdivo已用于治疗180万人，并在500项临床试验中进行了测试。

“希望能收到你的明信片”

对患者而言，免疫疗法的影响怎么强调都不为过。肺癌幸存者海恩斯自2016年结束Opdivo治疗后，一直未再复发。“他们不会说这对某些人是否具有治愈性，但已经非常接近了，”她说。“每次做扫描时我仍然会紧张。我的肿瘤医生会说，‘你很好。’”

海迪·纳夫曼-翁达是在治疗卵巢囊肿后的扫描中得知自己患上了3A期肺癌。在与肺科医生的初次会诊中，她被告知肿瘤无法手术。她回忆道：“他们说‘你的预后很差，只剩下四到六个月的时间，你应该把后事安排好。’”

然而，在后续复诊中，一位肿瘤医生让她感到惊讶。“他走进办公室时神采奕奕，面带微笑。我不知道他在笑什么，”翁达说。他告诉她，阿斯利康的一种名为Imfinzi的免疫疗法已获批准，可能治愈许多与她诊断相同的患者。“他说，‘我希望十年后能收到你从某个异国度假地寄来的明信片。’”

当她即将开始治疗时，她的护理团队给了她大量关于副作用的信息。“我说，‘我不想看这些。’这是我唯一的选择。要么这样，要么很快死去。”

她为期一年的Imfinzi治疗于2020年1月结束。“至今我体内没有任何疾病迹象。他们看不到任何痕迹，”翁达说，她共同创立了 白丝带项目 以提高人们对肺癌的认识。

帕梅拉·贝里希尔在使用Imfinzi及其他治疗肺癌的药物时遇到了严重的副作用问题，后来她在Keytruda和化疗药物Alimta的组合中找到了能够耐受的治疗方案。

“他们告诉我这将是我终身的治疗方案，”贝里希尔说。“我可以想象自己余生都愉快地接受这种治疗，因为我感受到的副作用很小且可以忍受——只需在治疗后给自己一点宽容，来应对疲劳和头脑昏沉的感觉。”

对于多年来治疗肺癌的医生来说，这是一个显著的转变。“我90年代在医学院学习，21世纪初完成了肿瘤内科住院医师培训。当时我们只有老式的铂类化疗，真的没有更多选择，”MD安德森癌症中心的胸部、头颈癌专家蒂娜·卡斯康说。

如今，有“大量”药物可用于提高生存率。“我们越来越能够告诉患者没有疾病证据，他们已经摆脱癌症，可以继续正常生活，”她说。

尽管如此，PD1药物并非万能药。虽然在许多癌症中它们的效果优于替代疗法，但大多数甚至有时是大部分接受治疗的患者并未获得完全缓解。检测某些生物标志物有助于识别最可能对治疗产生反应的患者，但这并非保证。到目前为止，脑癌、卵巢癌、前列腺癌和血液系统的致命癌症已被证明更难用免疫疗法治疗，原因仍在药企的探索之中。

“并非所有患者都能从这些治疗中获益，”卡斯康表示。“一些患者仍会经历影响生活质量的严重副作用。”她说，需要进行更多研究，以确定哪些患者能够获益，以及如何更好地定制免疫疗法。

“我也是”式药物的陷阱

PD1药物无疑改善了癌症治疗。然而，尽管在它们上市后的十年里进行了大量尝试，制药公司仍未能复制它们的成功。

新的靶向治疗药物，如 泰瑞沙 和爱博新，已帮助患有某些实体瘤的患者；而在免疫治疗领域，像 凯美纳 这样的工程细胞疗法可为血癌患者带来持久的生存获益。但它们的适用范围比可瑞达或欧狄沃更为有限。尽管百时美施贵宝在探索名为LAG3的新免疫检查点方面取得了成功，但其他试图重编程免疫系统对抗癌症的尝试大多以失败告终。

就默沙东而言，它并不将未来寄托于新的癌症免疫疗法，而是倾向于靶向治疗。“我们不会到处说‘让我们寻找下一个可瑞达’。那是可遇不可求的奇迹，”戴维斯在ASCO 2024新闻发布会上表示。“我们关注的大多是高度特异性的疗法。”

威尔康奈尔医学院的沃尔乔克认为，进展缓慢的一个原因是，制药公司和学术界花费了过多时间和金钱，试图开发新的PD1药物或将新药与PD1联合使用，以期获得叠加疗效。

“我们没有理由需要现在这么多PD-1阻断药物，”他说。“如果我们当初尝试去发现另一个基础检查点，而不是制造更多类似的药物，结果会怎样？”

在PD-1之后测试的检查点抑制剂单独使用时效果并不特别显著。尽管如此，受寻找下一代免疫疗法的财务前景诱惑，公司仍将它们推入昂贵的联合试验中。

“我们学到的是，单药活性非常重要，”他说。“我们所谓的IO-IO联合，即将两种检查点抑制剂放在一起，效果一直令人失望。”

然而，Allison认为，其他检查点抑制剂尚未得到正确评估。“我们必须改变对测试方式的思考，”他补充道。他的实验室目前正在进行迭代式的小型试验，以帮助厘清靶向其他检查点的益处。他还指出，一些免疫检查点似乎在肿瘤细胞首次暴露于PD-1或CTLA-4阻断药物之后才会显现。

百时美施贵宝仍将其免疫疗法视为基础治疗，但正在将联合用药扩展到新兴药物类别，如精准靶向放疗和化疗。“这确实始于利用自身免疫系统对抗癌症，这赋予我们实现持久、长期生存影响的能力，”百时美施贵宝首席商务官Adam Lenkowsky表示。

即便如此，整个领域都感受到了失望。

“联合开发自然变得非常复杂，”Mural Oncology的Loew表示。“所有这些工作，最终除了LAG3之外，没有产生任何成果。”

不过，Loew认为癌症免疫治疗研究正遵循一种相当典型的模式。她说，药物开发通常以10年为一个周期，而在免疫治疗领域，“我们即将看到又一次演变，又一次质的飞跃。”

Lonberg目前是风险投资公司Canaan Partners的驻场高管，他也持乐观态度。不过，他承认随着该领域的发展，投资可能会从一些生物技术公司流出。

“更成熟的参与者将会生存并蓬勃发展，”他说，“因此，人们对免疫治疗的兴趣将会重新燃起。”