RNA编辑：从CRISPR的阴影中崛起

托尔斯滕·斯塔福斯特记得曾有人叫他别浪费时间。

那是上一个十年的初期，世界各地的科学家都在为一种名为CRISPR的新工具而兴奋不已，这种工具能够精确地改变人类DNA。而在德国大学城蒂宾根，斯塔福斯特和当地大学的研究同事们却专注于改写RNA——DNA的化学近亲——的前景。

“所有人都对我说，‘你为什么要编辑RNA？’”斯塔福斯特说，“现在你都能编辑DNA了，这没道理啊。”

然而在2012年， 他们 以及不久之后， 波多黎各大学 的一个团队，找到了如何利用一种天然存在的酶来替换RNA序列中的单个“字母”。他们的发现源于对 章鱼 和 鱿鱼生物学的研究，这些生物擅长改写自身的RNA。与CRISPR一样，这些发现指向了一种治疗疾病的新方法。然而，在一个刚刚被基因编辑迷住的世界里，他们的论文获得的赞誉要少得多。

十多年后，RNA编辑已成为生物技术领域增长迅速的一个分支。从私营初创公司到成熟的生物技术企业，大约有十几家公司正在推进这项技术。其中一家已经取得了早期但前景看好的临床试验结果。其他公司可能很快跟进。而大型制药公司，如 礼来, 罗氏 和 诺和诺德，也已表现出兴趣。

RNA编辑的支持者表示，它可能比DNA编辑更安全、更灵活。他们认为，这些优势将使RNA编辑能够应对更多疾病，包括目前基因医学无法触及的常见疾病。

“它具备一项可能超越其他编辑技术的所有特征，”Apple Tree Partners的普通合伙人、RNA编辑初创公司Ascidian Therapeutics的首席执行官Michael Ehlers表示。

但RNA编辑的测试程度远不及CRISPR，更不用说制药公司已经利用RNA制造药物的其他方式了。该领域的研究人员和生物技术公司尚不确定RNA编辑是否能按预期发挥作用，或者它是否能在人体中展现出实验室实验所暗示的效力。而且，这项技术所谓的优势之一最终可能成为缺陷，因为RNA编辑效果的短暂性可能限制其益处，或迫使开发者比预期更频繁地给药。

部分由于这个原因，各公司正在尝试不同的方法，以寻找最佳配方。“这仍然是一项非常早期的技术，”Stafforst说。“我们必须学习如何制造最好的药物，这需要一段时间。”

以下是目前的进展：

什么是RNA编辑，它是如何工作的？

RNA分子是灵活多变、功能多样的核苷酸链。虽然它们可以呈现不同形态并承担各种功能，但它们的主要工作是帮助细胞将DNA的遗传信息转化为蛋白质。

然而，有时最终的蛋白质产物看起来与RNA翻译的蓝图不同。发生这种情况的一种方式是通过酶的作用，这些酶与RNA结合并交换一个遗传字母为另一个。这些酶以其功能命名——作用于RNA的腺苷脱氨酶，或 ADAR ——它们所做的改变可以改变蛋白质的形状或功能。例如，鱿鱼利用ADARs来 重写基因的表达 在其中枢神经系统中。

上个十年，德国Stafforst团队以及随后由芝加哥大学海洋生物学实验室资深科学家Joshua Rosenthal领导的另一个团队，发现了如何利用这一系统。在各自的研究论文中，他们描述了将ADAR酶引导至信使RNA分子上特定位置并改变相关蛋白质转录的方法。2019年，Stafforst团队和由Jin Billy Li领导的斯坦福大学科学家团队跟进发表了一篇 论文 ，概述了一种更简单的方法。

他们的发现为制药企业开辟了新的可能性。靶向RNA编辑可以纠正导致有害蛋白质产生的基因突变的影响，或提升缺乏的蛋白质的水平。它还可以用于模拟有益的基因变异、拆解蛋白质之间的麻烦相互作用，或针对完全没有遗传成分的疾病。

“RNA编辑能够实现多种独特的应用，”Airna首席执行官Kris Elverum表示。Airna是一家由Stafforst联合创办的初创公司。

生物技术公司现在正试图证明他们能够将这一潜力转化为药物。 Wave Life Sciences作为该领域的领导者之一，该公司利用核苷酸序列引导ADAR酶进行特定编辑。其主要候选药物针对一种名为α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的遗传性疾病，通过改变mRNA分子上的一个字母，促使身体生成所缺失的蛋白质。

其他公司，如上市公司ProQr Therapeutics和Korro Bio，以及初创公司Airna、Shape Therapeutics和ADARx Pharmaceuticals，也在探索类似的想法。“我们都在努力让ADAR——这种存在于体内的蛋白质——能够非常精准、非常安全地完成这些编辑，而不触及RNA中其他腺苷位点，”Shape公司高级副总裁兼人工智能负责人Ron Hause表示。

不过，它们在方法上存在差异，包括筛选分子向导所用的工具、选择的RNA以及正在评估的递送方式。

ProQr 正试图利用其RNA编辑疗法来诱导已知可预防心脏病的保护性变异效果，或防止肝脏中有毒胆汁酸的积聚。 Korro 则针对AATD，同时也在探索如何纠正帕金森病中一个棘手的基因突变。Shape公司则将ADAR酶包装进工程改造的病毒中， 并将其送入大脑，在那里它们可能有助于治疗神经系统疾病。

这一概念还有其他变体。Amber Bio和Ascidian并不追求单字母的改变，而是打算重写整段RNA，类似于一次性编辑单词或句子。 Amber 正在使用所谓的Cas蛋白——因CRISPR而闻名——来进行更大范围的RNA编辑。与此同时，Ascidian正在 编辑“外显子”， 即DNA中编码蛋白质的部分。其做法是，在DNA转化为RNA的过程中，利用工程化分子将突变的外显子替换为功能正常的版本。

这些创新方法可能使RNA编辑能够用于由多种不同突变引起的疾病，而不仅仅是单一突变，甚至适用于患有某种特定疾病的更广泛人群。Ascidian的首个候选药物针对一种名为Stargardt病的遗传性眼病，可一次替换超过20个外显子。

外显子编辑“真正拓宽了针对任何特定遗传疾病的可治疗患者群体的范围，”Ascidian首席科学官Robert Bell表示。

与其他技术相比有哪些优势？

过去十年间，基因编辑研究在生物技术领域如野火般蔓延。一批 生物技术公司 在 2012年那篇论文 发表后相继成立，该论文首次描述了CRISPR——一种细菌防御系统——被改造用于编辑人类基因的潜力。此后，CRISPR科学 获得了诺贝尔奖，并且一种 针对镰状细胞病和β地中海贫血等血液疾病的CRISPR药物 已上市。诸如“引导编辑”和“碱基编辑”等旨在对DNA进行更精确修改的新技术也已出现。

CRISPR及其衍生技术通过切断DNA或重写遗传密码来发挥作用——这些永久性改变可能带来意想不到的后果。一次偏离预期的编辑可能会破坏健康基因的功能，或者理论上，日后使细胞癌变。这提高了基因编辑的使用门槛，Stafforst认为。“你确实需要患有致命疾病且预后非常差，”他说。（然而，并非所有人都同意这一观点.)

DNA编辑疗法也可能不适合慢性疾病，或那些具有相同潜在突变但症状或疾病严重程度因人而异的疾病，Korro首席执行官Ram Aiyar表示。

“你不知道环境因素。你不知道其他遗传表现会导致严重程度上的差异，你也不希望在用一次性疗法治疗他们之后才发现它并不真正有效，”Aiyar说。

RNA编辑开发者相信他们的技术可以解决其中一些问题。由寡核苷酸介导的编辑所造成的错误应该能够被逆转，而不会造成长期伤害。治疗的瞬时效应将使制药公司能够治疗急性疾病，或通过调整剂量来精细地调高或调低蛋白质表达。

“这是一类我们可以作为一个领域开拓的新药物，”Wave首席执行官Paul Bolno说。

Bolno的公司及其他公司将在RNA类疗法制造商数十年来已完成的工作基础上继续发展，例如 反义寡核苷酸 和 小干扰RNA例如，Wave 和 ProQr 正在采用类似的策略。它们的治疗方案由经过特殊设计的 RNA 组成，这些 RNA 借助一种 糖分子进入肝细胞，而非借助可能被人体排斥的微型病毒或其他物质。

“我们可以利用那段历史，但现在将其应用于编辑领域，”Bolno 说。

Airna 的首席执行官 Elverum 表示，开发者希望最终成果是拥有基因编辑能力的药物，但更接近“传统”药物。

“我们都更倾向于那些今天就能帮助我们、同时又能让我们根据未来健康状况的变化灵活调整的药物，”Elverum 说。“这将彻底颠覆‘编辑’这个词的含义。”

当然，障碍依然存在。目前基于 ADAR 的方法只能对 RNA 进行特定的单字母改变，从而限制了其在涉及这些字母的疾病中的潜力。制药商尚不清楚他们所做的编辑是否足以产生治疗效果、效果能持续多久，或者是否会出现意想不到的安全问题。

“最重要的下一步将是临床证明这种模式原则上可行，”Stafforst 在 8 月表示。

哪些公司正在研究这项技术？

至少有 11 家公司正在开发以某种方式编辑 RNA 的疗法。

Wave 于 2015 年上市，多年来一直致力于多种 RNA 药物制造方法的研究。但近年来，它在其组合中增加了 RNA 编辑能力 ，并与 GSK 建立了 联盟.

ProQr于2014年进军华尔街，近期也将RNA编辑作为重点。该公司当时正在开发用于眼部疾病的反义寡核苷酸药物，但 在临床受挫后改变了方向 。它与礼来建立了 研究合作伙伴关系 。

Korro由罗森塔尔 联合创立，是公开市场上较新的参与者。该公司成立于十年前，在 通过反向并购上市 之前，已从私人投资者处筹集了 超过2亿美元 ，并于2023年上市。该公司正在 与诺和诺德合作。Beam Therapeutics是基因编辑领域的老牌生物技术公司，也在 涉足RNA编辑 。

加入这些公司的还有一批新兴初创企业。

Ascidian于2022年 成立 ，得到了Apple Tree的支持，并已与罗氏达成 合作。它是少数几家（与Wave和韩国的 Rznomics一起）启动RNA编辑药物临床试验的公司之一。

Airna 于2023年低调亮相，获得了由Arch Venture Partners领投的3000万美元融资。与Wave和Korro一样，它也在投资AATD研究。New Enterprise Associates、Decheng Capital和Breton Capital等机构已通过 两轮 融资向Shape Therapeutics投入了近1.5亿美元。据Hause称，Shape正在通过一项 与罗氏的合作开发针对大脑的RNA编辑疗法。

ADARx Pharmaceuticals正在研发能够沉默或编辑信使RNA的药物。该公司已有 12个项目在开发中 ，涵盖遗传、心血管代谢和中枢神经系统疾病，其中一项已 进入临床测试阶段，据其网站介绍。不过，该公司尚未公开披露RNA编辑项目。

该领域仍在吸引新的入局者。 Radar Therapeutics 今年早些时候以1300万美元的种子轮融资亮相。 Amber 于2023年获得了2600万美元的种子轮融资。

“我希望我们都能成功，因为我们各自从不同的方向切入，”Korro首席执行官Aiyar表示。“水涨船高，大家都会受益。”

这项技术的现状如何？

上周，Wave为RNA编辑公司注入了强心剂。10月16日，该公司 公布了两名AATD患者的数据 ，他们在英国的一项临床试验中接受了该公司一种药物的治疗。治疗后，患者体内迅速产生了大量其身体通常无法合成的某种蛋白质。效果在数天内显现，并持续了约两个月的随访期。重要的是，未报告严重副作用。

这些发现尚属初步阶段，还不足以证明Wave的疗法能否安全有效地治疗AATD——一种导致肺部和肝脏损伤的遗传性疾病。尽管如此，这些数据是RNA编辑首次获得临床验证，被华尔街分析师和投资者誉为该技术潜力的体现。

投资银行William Blair的分析师Myles Minter写道：“我们认为这不仅是跨越门槛的事件，更重要的是，它为ADAR领域注入了强劲动力。”受此消息影响，Wave、ProQr和Korro的股价均大幅上涨。

Korro公司的Aiyar评价Wave的成果称，这是“一个重要的里程碑”，也是“该领域的一大胜利”。

更多细节预计将于本月晚些时候公布。随后，明年将公布接受多剂量Wave药物治疗的患者结果。

其他重要的数据读出即将到来。Ascidian很快将展示外显子编辑的潜力。该公司于6月开始在1期试验中招募患有Stargardt病及其他所谓的ABCA4相关视网膜病变的患者。据一位发言人表示，Ascidian将在给药后12至18个月评估疗效，但并未明确这些结果何时可能公布。

Rznomics的候选药物，用于治疗 肝癌和脑癌，目前也正在韩国进行早期阶段测试。

到2024年底，Korro将 申请启动AATD的临床试验，并预计将于明年下半年公布中期结果。其候选药物通过微小的脂肪球递送，而非Wave所使用的糖分子。但BMO资本市场分析师科斯塔斯·比利乌里斯上周在给投资者的一份报告中写道，与Wave的药物相比，该药物展现出“改善的临床前特征”。

与此同时，ProQr 计划在2025年初前推进 其首批两款RNA编辑药物进入临床阶段。

据豪斯介绍，除了与罗氏的合作外，Shape还在推进针对雷特综合征、斯特格病和AATD的项目。该公司还与 大冢制药建立了基因治疗领域的合作关系 。

据埃尔维鲁姆称，Airna明年可能提交文件，将一款AATD药物推进至临床测试阶段，但尚未披露其管线中还有哪些其他项目。

与CRISPR生物技术公司的初期努力一样，这些项目中有许多针对相同的疾病。业内人士认为，RNA编辑领域可能会经历与基因编辑类似的一些起伏。艾亚尔指出，每项新技术都会经历一个 炒作周期，先是热情高涨，随后幻灭，之后出现反弹，最终真正交付可行的产品。

“仍有一些人确实不清楚RNA编辑在整个格局中的定位，”他说。

虽然初步的临床数据可能为RNA编辑“降低风险”，但之后的工作是制造更持久、更强大，并最终解决棘手健康问题的药物。蒂宾根大学的Stafforst设想了一个未来，RNA编辑将被用于调整代谢中的信号线索，从而开辟其在治疗心脏和代谢疾病方面的应用。

“未来20年仍有足够的工作要做，”他说。