精神科药物终于引起了制药业的关注。他们能保持这种关注吗？

即便是资金最雄厚的制药公司，140亿美元也绝非小数目。这笔钱足以购置大型生产工厂、在光鲜亮丽的摩天大楼中设立办公室，以及打造专门用于特定研究的整个园区。但百时美施贵宝却有不同计划。

去年年底，这家制药巨头同意斥资这笔巨款 收购Karuna Therapeutics，一家总部位于波士顿的生物技术公司。Karuna最先进的药物可能在9月底前获批用于治疗精神分裂症，这将是几十年来首次将新型抗精神病药物推向市场。一些华尔街分析师预计该药将成为重磅炸弹级产品。

百时美施贵宝也看到了重大机遇，尽管目前还不足以将精神科药物列为优先事项。“失败率仍然很高，”该公司主要神经科学研究中心的负责人理查德·哈格里夫斯指出。“这也是神经精神医学转向生物技术行业的原因之一。”

“像百时美施贵宝这样的大型企业，我们观察（生物技术公司的努力）如何展开，而不会真正投入大量资源，”他说。“就我个人而言，我看不到我们会改变（这一）战略。”

精神科药物曾是大型制药公司的基石，但在过去20年的大部分时间里一直被忽视。开发商和投资者 为集体撤退给出了各种理由，但他们的决定归根结底是算经济账。大脑研究变得过于困难、昂贵且风险高，而在其他地方赚钱更容易。

这一回落使得数亿患有精神分裂症、抑郁症和物质使用障碍等疾病的人缺乏新的治疗方法。

如今，由于收购了Karuna，其药物可能获批，以及来自 AbbVie以90亿美元收购Cerevel Therapeutics的提议，神经精神病学在沉寂许久后重新成为焦点。尽管医生和研究人员对这一热潮表示欢迎，并认为这是推动该领域前进所必需的，但他们也担心这种新的投资热潮是否会昙花一现，因为历史上阻碍该药物研发领域的许多问题仍未解决。

“过去是预测未来的一个很好的指标，”西奈山伊坎医学院神经科学系主任兼药物发现研究所所长Paul Kenny表示。“我认为制药公司可能仍会持怀疑和谨慎态度，因为至少在过去10年里情况一直如此。”

“我不知道什么会改变这种状况，”Kenny说。“必须发生一些重大事件才行。”

破解大脑之谜

在许多方面，大脑似乎直接来自科幻小说。一团由 850亿 神经细胞作为人体的控制中心，指挥着从情绪、运动、感官到我们如何思考、做梦和解决问题的一切。它是那个“让我们成为人类.”

的器官。毫不意外，它也是最复杂的。就在去年，一个国际科学家团队识别出了 超过3300种细胞类型 存在于大脑中。

据肯尼所说，研究人员“在理解方面只是触及了皮毛。”“基本上，每周都会有新论文发表，[向我们展示]细胞以我们以前不了解的方式连接，以我们以前没有意识到的方式运作。”

对于制药公司来说，这种理解的缺乏带来了代价高昂的挫折。在阿尔茨海默病领域，像 礼来, 罗氏 和 渤健 等公司各自投入了数亿美元研究药物，但最终在大型临床试验中未能成功。而在肌萎缩侧索硬化症领域，过去几年中有超过六种潜在治疗方法 在关键研究中失败.

在神经精神医学领域，失败如此普遍，以至于寻找新疗法已成为，正如 《自然》杂志最近发表的一篇文章 所强调的，“只有少数几家规模较小、更愿意承担风险的生物技术公司和一些学术药物发现项目才能涉足的领域。”Karuna就是这样一个例子，因为其“KarXT”精神分裂症药物是由礼来多年前放弃的一种分子制成的。

虽然所有药物开发都昂贵且耗时，而且 成功几率非常渺茫，神经精神医学领域的挑战尤为严峻。研究人员认为，情绪和行为障碍很可能是由众多基因的微小贡献共同导致的，而非仅仅一两个有缺陷的DNA序列所致。这种错综复杂的根源使得选择靶向哪些蛋白质或分子变得更加困难。

一旦选定靶点，药物就会被设计出来，然后在动物身上进行测试，以预测它们在人体中的效果。但这些“模型”在精神病学中不太可靠，因为它们假设动物和人类以相似的方式表达复杂的情感和行为。在小鼠身上，观察一种疗法是否能缩小肿瘤或减轻肿胀是很容易的。但要判断一只小鼠的焦虑是否类似于人类的感受，或者这些压力是否会累积成类似抑郁症的状态，就要困难得多。

“像我这样的科学家有很多需要反省的地方，”肯尼说。“我们过于轻易地将动物实验的结果外推到人类身上。”

由于基础如此不稳固，精神病学药物项目一旦进入人体试验阶段，往往就会失败。临床研究的大多数其他领域至少能够 依靠生物标志物 ，就像汽车仪表盘为驾驶员提供信息一样，这些标志物能指示体内发生的情况。但总体而言，科学家在脑药物研发中发现的相关生物标志物相对较少，而在精神病学领域更是 几乎 没有 。

这迫使临床医生依赖调查问卷等主观评估手段，而这在作为药物测试金标准的大型安慰剂对照试验中可能是一个特别的问题。多年来， 一系列 前景看好的 治疗方法 针对抑郁症和其他情绪障碍的治疗试验未达预期，因为对照组患者的表现优于预期。

Mizuho Securities分析师Graig Suvannavejh表示，精神病学研究“以难以开展而著称，因为你要竭尽全力将安慰剂效应降到最低”。他曾在AbbVie、Biogen和生物技术公司Alzheon担任业务拓展职务。

他说：“要获得高质量的试验结果，需要投入大量工作。但在精神病学领域，变量太多，你可能付出了巨大努力，却仍然无法预知结果。”

由于这些疾病的诊断并非直截了当，试验设计者的任务变得更加复杂。

以精神分裂症患者为例，他们可能表现出各种各样的症状，从幻觉等“阳性”症状到缺乏动力等“阴性”症状。同时，他们可能还患有创伤后应激障碍等其他疾病，或者无法同意并遵守研究规则。

马萨诸塞综合医院的精神科医生Carol Lim表示：“如果某人只患有精神分裂症，那将是最理想、最纯粹的受试者。但现实中……这是一个完整的谱系。如果你有1000名精神分裂症患者，每个人的表现都会不同。”

总而言之，这些陷阱和障碍让精神病学药物开发蒙上了不祥的阴影，一些专家形容实验室的早期科学与制药公司想要的药物之间存在一道无法逾越的鸿沟。

在穿越这道隐喻性峡谷的过程中进展甚微，这正是KarXT故事如此非凡的原因。

发现新事物

KarXT的研发历程有详实记录，它不仅代表着一个极其艰难领域中的罕见胜利，也揭示了运气在抗精神病药物发现中所扮演的核心角色。

20世纪90年代，礼来公司正在探索一种名为呫诺美林（xanomeline）的药物能否改善阿尔茨海默病患者的认知能力。一项 近350人的试验 显示该药有适度效果。但更令人惊讶的是，研究人员注意到这种药物似乎能平息阿尔茨海默病常伴随的破坏性行为和精神病症状。

这些发现格外引人注目，因为呫诺美林不同于现有的抗精神病药物——后者都会阻断多巴胺，多巴胺是脑细胞交流所需的化学物质，但过量时被认为会引发精神病。相反，礼来的药物主要通过增强某些“毒蕈碱受体”发挥作用，这些受体遍布全身，与另一种神经递质乙酰胆碱相互作用。

尽管多巴胺抑制剂有效，但常导致体重增加、镇静及其他健康问题，使患者换药或完全停药。一种耐受性更好的选择可能极具价值，因此礼来公司被研究人员的发现所吸引，针对少量精神分裂症患者开展了一项独立研究。

同样，呫诺美林对精神病症状产生了积极影响。但其作用范围超出了大脑，延伸到了肠道，在那里引起了消化问题。由于这些副作用，礼来最终搁置了该药物，直到2012年，Karuna以 区区10万美元的价格.

Karuna成立于三年前，是安德鲁·米勒的心血结晶，当时他是PureTech Health的高管，这家生物技术初创公司孵化器帮助Karuna起步。米勒相信呫诺美林仍然有效；它只需要与一种能抑制大脑外毒蕈碱活性的药物联合使用。Karuna团队找到了这样一种药物，并将这一组合命名为KarXT。

“当时存在巨大的质疑，”PureTech首席执行官达芙妮·佐哈尔表示。“可能有100位投资者放弃了这个想法。”

然而，自2019年以来，该疗法已在三项中大型临床试验中取得成功。KarXT不仅显著降低了精神分裂症症状的严重程度，而且没有引起过度体重增加、烦躁不安或运动问题， 尽管存在其他副作用。Karuna去年秋天向美国食品药品监督管理局提交了审批申请，该机构计划在9月26日前做出决定。

虽然抗精神病药物已有一些创新，如长效注射剂，但KarXT被视为一次飞跃。“30年来，你第一次看到新机制即将取得成果，”哈格里夫斯说。

在马萨诸塞总医院，Lim发现患者前来就诊时会询问KarXT，并渴望尝试，因为他们听说这种药有效且不会导致体重增加。

“这是我们第一次不直接靶向多巴胺受体。因此我们避免了很多副作用。这确实是一件好事，”Lim说。

尽管备受期待，医生们并不确定这一里程碑实际上能给患者带来多大益处。他们指出，在KarXT的研究中，主要治疗期仅持续五周，且从未将该药与其他抗精神病药物进行对比。他们还表示，在临床试验的严格控制之外，患者可能不会觉得KarXT同样有效或易于坚持服用。

鉴于FDA已批准 近二十种 抗精神病药物，其中许多有廉价的仿制药版本，保险公司是否愿意覆盖像Karuna这样的药物是另一个未知数。

“在实际使用方面，我们还有很多不了解的地方，”Cedars-Sinai的神经心理学家兼转化研究主任Mitzi Gonzales说。“你真的必须确保它比市面上所有更便宜、更容易获得的药物都要好。”

哥伦比亚大学医学中心的精神病学教授、Karuna科学顾问委员会前成员Jeffrey Lieberman预测，KarXT最初将是一个“巨大”的产品。此后，医生们将密切关注该药的效果如何，以及它能否满足患者过高的期望。

在华尔街，预期同样高涨。投资公司Cantor Fitzgerald的分析师预测，KarXT的销售额将从2026年起达到每年10亿美元，而Stifel分析师Paul Matteis估计，其年度峰值销售额将超过100亿美元。

Matteis还表示，其他三家推进毒蕈碱受体药物的公司——Neurocrine Biosciences、Neumora Therapeutics和MapLight Therapeutics——在Karuna和Cerevel被收购之后，可能会看到 交易方更多的兴趣 。

“它们的作用机制完全不同，而且大多数精神分裂症患者并未得到良好控制，这可能会使这些药物成为一个非常大的类别，”Matteis说。

构建管线

除了毒蕈碱类药物之外，还有其他几类药物正在将人们的注意力重新吸引到神经精神病学领域。

刺激“食欲素”蛋白质已被证明有助于发作性睡病患者，因此像 武田药品工业, Jazz Pharmaceuticals 和 Alkermes 等公司正试图加快将靶向食欲素的药物推向市场。

另一组被称为“TAARs”的蛋白质被视为治疗精神分裂症和其他精神病的潜在靶点。这些药物中最先进的一种，来自日本开发商住友制药和大冢制药，最近在两项后期临床试验中进行了评估，但 未能达到主要目标 。

一个名为TRPC的基因编码蛋白质 参与神经细胞功能，而研究 已 表明 ，抑制其中两种可能对多种精神疾病有益。德国制药商勃林格殷格翰正在用一种处于中期试验阶段的药物验证这一假设。 该药物处于中期试验阶段 ，用于治疗创伤后应激障碍和重度抑郁症。Karuna也参与其中，已从 现已倒闭的Goldfinch Bio.

获得了实验性疗法的独家权利。药物研发人员也在重新审视一个影响压力、情绪和疼痛的知名蛋白质家族。早期尝试调控这些“κ阿片受体”所产生的疗法因副作用而受阻。 Cerevel, 、强生 和 、Neumora 正在开发用于治疗重度抑郁症的新版本，设计上力求更安全。

可以说，最受关注的研究领域是迷幻化合物。由于 棘手的法律和科学问题，迷幻药长期以来被忽视，如今正被更认真地视为治疗 焦虑, 、抑郁 和 、精神病的潜在疗法。.

去年夏天，美国食品药品监督管理局发布了 初步指南 ，面向对这一研究感兴趣的制药商——自2019年该机构批准强生开发的氯胺酮衍生物用于治疗抑郁症以来，这一群体已大幅扩大，当时那项批准属 首创 。据杰富瑞分析师称，该药物以Spravato品牌销售，年销售额有望达到7.5亿美元。

展望丰厚回报，投资者纷纷向专注于迷幻药的生物技术公司投入资金。今年1月，Lykos Therapeutics 筹集了1亿美元 用于支持一种基于摇头丸的创伤后应激障碍药物。而最近，试图利用多种蘑菇中发现的一种化合物治疗抑郁症的Cybin公司， 获得了1.5亿美元.

百时美施贵宝的Hargreaves预计，随着更多药物获批进入人体试验阶段，迷幻药领域将取得进展。“我认为，通过这种方式，我们将找到进入神经精神病学的新途径，这一点与其他任何途径一样重要。”

从更广泛的层面来看，Suvannavejh感觉他观察到精神病药物中后期试验的数量在增加。他表示，与前几年相比，数据“相当丰富”。

尽管如此，精神病学在临床研究中仍只占一小部分。一份 来自Iqvia的最新报告（一家医疗服务和信息提供商）发现，神经学占去年启动的所有人体研究的10%。精神分裂症和抑郁症各有约60项研究，而焦虑症和睡眠障碍的研究则少得多。

“基于我们对（大脑）日益深入的理解，我认为研发管线不应该如此空乏，”Kenny说。“我们确实感受到了压力，因为这些管线实际上并不存在。”

让希望延续

不过，专家们认为这种困境不会永远持续。神经精神病学的突破性进展已经出现，例如利用光和化学物质控制神经细胞活动。影像技术也在不断改进，能够以 前所未有的清晰度.

"如果将影像技术与高度选择性的化学工具（即药物）相结合，就能开始理解[疗法如何影响]大脑回路，以及哪些大脑区域参与哪些反应，"Hargreaves 表示。

"这一直是该领域的目标，但我认为近年来这一目标已大有进展。"

不过，百时美施贵宝愿意等待。Hargreaves 表示，公司并不打算围绕 Karuna 建立庞大的神经精神病学组织，而是满足于依赖外部合作伙伴。

其他制药公司也可能采取类似的做法。这意味着规模较小、更专业的制药商可能会承担大部分神经精神病学研究。有人可能会说这或许是件好事。像 KarXT 这样的药物项目在大型跨国企业中更容易被忽视，因为这些企业通常将精力和资源分散到专注于不同疾病的各个部门。

这些大公司的参与是否是该领域蓬勃发展的必要条件，也是一个值得讨论的问题。从 Intra-Cellular Therapies 到 Acadia Pharmaceutical 再到 Alkermes，多家生物技术公司已成功独立开发并将精神科药物商业化。

研究人员认为，重要的是在每一个渐进步骤上继续积累，并保持资源持续流入该领域。冈萨雷斯说：“每当有（神经精神病学）消息传出时，我认为我们都应该感到些许兴奋，因为否则就没有理由抱有希望。我们必须怀有希望。我们必须投资于那些看起来有前景的方向。”

对于药物开发者来说，大脑代表着一种 “最后的边疆” ，就像海洋深处或太空对于其他科学家的意义一样。据利伯曼所说，攻克这一难题“并非胆小者所能为”。

“与此同时，临床上存在巨大的未满足需求，而且利润潜力也非常可观，”他说。“也就是说，如果你准备好迎接挑战，这绝对值得付出努力。”

视觉编辑肖恩·卢卡斯为本报道贡献了图片研究。