CAR-T治疗狼疮：自身免疫疾病细胞疗法的“冰山一角”

线索往往来自意想不到的地方，这次也不例外。大约十六个月前，德国一项针对五人的小型研究为备受瞩目的细胞治疗领域指明了新方向。

这项 研究 表明，一种细胞药物能够使一种难以治疗的狼疮进入缓解期。尽管尚处于早期阶段，这一发现提示，用于癌症的强大细胞治疗技术或许也能对抗狼疮等自身免疫性疾病。

“现在还为时过早，但看到这种可能性令整个领域感到振奋，”细胞治疗先驱、宾夕法尼亚大学免疫学家卡尔·琼在 一次采访 中表示。

生物制药行业对此予以关注。自该论文发表以来，多家药企已公布开发狼疮细胞疗法的计划，目前已有近十种进入临床试验阶段。

这项德国研究的更新结果于 去年12月的一场医学会议上公布，表明他们的投入可能是正确的。在15名患有狼疮或其他两种自身免疫性疾病且对既往治疗无反应的患者中，接受细胞治疗后全部进入缓解期。部分患者的缓解持续了两年之久。

“这只是冰山一角，但看起来非同寻常，”武田药品工业研究负责人安迪·普拉姆在近期一次采访中表示。“希望这不仅能扩展到其他难治性自身免疫疾病，还能惠及更常见的疾病。”

挑战依然存在。目前针对癌症的细胞疗法伴有副作用，在极少数情况下可能致命，对于患有致命肿瘤的人来说，这种风险比患有慢性健康问题的人更容易接受。这些疗法在生产和管理上也很复杂，且仅在主要治疗中心提供，限制了其更广泛应用的潜力。一些人认为，更新的“现成”替代方案可能更合适。

答案可能在未来几年内从刚刚启动的临床试验中得出。由初创公司、生物技术公司和大规模制药巨头开展的至少十几项研究正在招募参与者，或即将开始招募。以下是该领域的现状：

目前狼疮是如何治疗的？

狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，当身体攻击自身时发生。该疾病会导致身体许多部位的疼痛和炎症，从皮肤和关节到肾脏或肺部等内脏器官。根据患者倡导组织美国狼疮基金会的统计，大约 美国有150万人，全球有500万人 患有某种形式的这种疾病。由于尚不完全清楚的原因，许多受影响者是 育龄女性。研究人员也不确定最初是什么触发了这种疾病。

狼疮有几种类型，其中最常见的一种被称为 系统性红斑狼疮，简称SLE。它影响多个器官，并可能涉及一系列症状，使其 难以诊断。狼疮特有的“发作”难以预测，可能持续数天或数周。虽然大多数人能够控制病情并长期存活，但该病可能导致肾衰竭或因 心脏相关并发症.

而死亡。目前尚无治愈方法。现有治疗手段可帮助控制症状并抑制与该疾病相关的免疫反应，包括重新利用的抗炎或免疫抑制疗法、类固醇或抗疟药物。

最近，三种专门针对狼疮开发的药物—— 葛兰素史克的Benlysta, Aurinia Pharmaceuticals的Lupkynis 以及 阿斯利康的Saphnelo ——已上市。罗氏的癌症药物利妥昔单抗有时也被超适应症使用，尽管 临床试验结果令人失望.

然而，所有这些药物都有局限性。并非每位患者都对治疗有反应，患者可能继续出现发作，需要尝试不同的治疗方法。此外，像类固醇这样抑制免疫系统的药物可能使患者容易受到感染。

细胞疗法如何应用？

六种所谓的CAR-T细胞疗法 已在美国获批用于治疗白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。当这些疗法奏效时，可带来持久的益处。

它们的原理是对患者的免疫细胞进行基因改造，以识别癌细胞B细胞表面的蛋白质。这些通常产生保护性抗体的细胞，也与一系列 自身免疫性疾病有关。例如，在狼疮中，B细胞功能紊乱并 产生损害健康组织的抗体.

CAR-T疗法 会清除B细胞，无论其是否为癌细胞。这一效果促使 Georg Schett 以及他们在埃尔朗根-纽伦堡弗里德里希-亚历山大大学的同事，共同在狼疮患者中测试CAR-T疗法。

Schett团队在 《新英格兰医学杂志》上发表了病例报告 ，发表于2021年，一年后又公布了另外四名研究志愿者的结果，这些结果发表在 《自然》上。他们发现该药物耗尽了B细胞数量，并使参与者的疾病进入缓解状态，且无需使用其他药物即可持续缓解。

值得注意的是，投资银行William Blair的分析师在最近的一份报告中写道，接受治疗的患者仍然对疫苗有反应，其传染病抗体水平“基本保持完整”。副作用轻微。

当B细胞确实再生时，疾病症状并未复发，作者认为这可能支持CAR-T疗法“重启”免疫系统的观点。

对于制药公司而言，这些发现表明，如果细胞疗法设计得当，有可能治愈某些自身免疫性疾病。

百时美施贵宝首席医疗官Samit Hirawat在最近的一次采访中表示：“患者真正受益的潜力巨大。”

然而，目前仍不清楚疗效能持续多久，或者患者日后是否需要再次接受治疗。随着CAR-T疗法在大量狼疮患者群体中开展研究，这些结果也可能无法复制。

CAR-T还涉及化疗“预处理”方案，以为患者接受治疗做好准备。William Blair的分析师写道，治疗还可能引起严重的免疫和神经系统副作用，在自身免疫性疾病的情境下，“患者和医生将无法接受”这些副作用。

更严重的是，美国食品药品监督管理局最近 对所有六种可用的CAR-T疗法发布了安全警告，此前审查发现患者在接受治疗后出现继发性恶性肿瘤的报告。

这些风险将要求开发者缓解CAR-T已知的安全问题。正在研究改造这些疗法的公司表示，他们的目标是微调这种方法，用于治疗自身免疫性疾病。

“我认为整个行业都在问：我们如何优化获益-风险比和预处理流程，以便理想情况下能够越来越早地[治疗患者]，而不必等到他们患上严重的难治性疾病？”诺华美国部门负责人维克多·布尔托表示。

哪些公司正在研究细胞疗法？

根据联邦数据库，约有十几家公司已启动针对狼疮的细胞疗法试验。至少另有六家公司已获得美国食品药品监督管理局的批准，可以开始初步研究，可能很快跟进，而其他公司也已披露了测试计划。

两家细胞疗法领军企业——诺华和百时美施贵宝——去年启动了第一阶段试验。它们各自在测试为癌症推向市场的产品的更新版本，通过调整来缩短生产时间、提高安全性并增强效力。

百时美施贵宝的希拉瓦特指出，谢特的研究表明，开发者可以用比治疗癌症更低的剂量——理论上也更安全——在狼疮治疗中实现疗效。部分原因是狼疮中需要靶向的B细胞数量少于淋巴瘤或白血病中的癌细胞数量。

“我们不预期，也不希望看到与恶性肿瘤中相同的安全性特征，”他说。

与Bristol Myers和Novartis同台竞技的还有 Kyverna Therapeutics，这家资金充裕的生物技术初创公司于本月早些时候提交了首次公开募股申请。Kyverna的领先项目 获得了美国国立卫生研究院的许可 ，与其规模更大的竞争对手一样，该项目也靶向CD19蛋白。

同样处于测试阶段的还有 Gracell Biotechnologies（去年被阿斯利康收购）、 Cartesian Therapeutics 以及初创公司 Cabaletta Bio 以及 ImmPACT Bio在他们身后，是一系列细胞治疗公司，这些公司已表示将进军狼疮及其他自身免疫性疾病领域，例如 Fate Therapeutics, CRISPR Therapeutics 以及 Autolus Therapeutics.

中国的生物技术公司和学术研究人员也在投资狼疮研究。一个联邦数据库显示，有近十项由学术机构或行业支持的试验正在进行中，其中包括由JW Therapeutics、上海吉凯基因和重庆精准生物技术开展的研究。

一些尚未公开宣布试验计划的公司，如武田，也对此感兴趣：“尽管我们远远落后，但我们仍然认为我们有一条路可走，”Plump表示。

原因之一是：并非所有人都在采用相同的方法。一些公司的细胞疗法靶向BCMA（B细胞上的另一种蛋白质）以及CD19。一些公司则在研究不同的靶点。还有一些公司正在更换组件以增强效力，或调整预处理方案。

与此同时，像 Artiva Biotherapeutics、Fate和 Sana Biotechnology 等公司正在尝试依赖健康供体细胞的方法。这些所谓的异体治疗在癌症治疗中一直举步维艰。但一些开发者声称，在自身免疫性疾病中，它们可能比个性化或“自体”治疗更具优势。他们表示，在这里，供体来源疗法的优势——如更低的生产成本或更低的副作用发生率——将更加重要。

“用于自身免疫性[疾病]的自体细胞疗法将面临相当大的挑战，”Versant Ventures的董事总经理Carlo Rizzuto表示，该公司是一家投资于同种异体细胞疗法开发商Century Therapeutics的风险投资公司。“我确实认为同种异体现货型方法，尤其是基于干细胞的方法，将具有优势。”

细胞疗法还可能面临来自更新的 旨在更有效耗竭B细胞计数的抗体药物的竞争. 罗氏 以及 强生，例如，这两家公司均有处于中期或后期试验阶段的狼疮药物。

“我们必须观察科学在这些不同模式中如何演进，看看哪种方法对哪些患者最有效，”诺华的Bulto表示。

接下来是什么？

今年和明年的几项临床试验结果可能会在Schett的研究基础上进一步推进。正在进行的试验正在招募系统性红斑狼疮或 狼疮性肾炎患者，当该疾病影响到肾脏时。一些开发者也在招募患有其他自身免疫性疾病的人，这可能为细胞疗法的应用范围提供更多线索。

Kyverna 展示了 早期结果 来自去年的一项狼疮性肾炎研究，目前正在招募患者。更完整的数据 可能在2025年公布，根据联邦数据库的信息。该公司还计划在系统性硬化症、重症肌无力和多发性硬化症中测试其治疗方法。

诺华分享了 初步发现 去年在一项针对系统性红斑狼疮（SLE）的疗法YTB323的研究中。更多数据预计将在2024年下半年公布。百时美施贵宝应提供 其项目潜力的初步展望 同样在今年，并计划扩展到多发性硬化症、肌炎和其他疾病。

Cabaletta 已表示 将在2024年上半年分享狼疮或肌炎患者的结果。ImmPACT和Sana也可能在2024年报告初步数据。

其他公司，如Fate、 Nkarta 以及 CRISPR 计划在2024年开始对患者进行给药。采用不同方法的初创公司，如 Luminary Therapeutics，随后也可能跟进。

其中一些努力需要取得成果，才能让投资以如此迅猛的速度继续下去。CAR-T在狼疮方面的潜力本身“无法支撑行业中的这股巨大能量”，Plump表示。“有些部分我们才刚刚开始摸索，但这是一个令人兴奋的领域。”