产后抑郁症新药已上市，但诊断与治疗障碍依然存在

当 Katherine Wisner 在20世纪80年代开始研究产后心理健康时，这一领域几乎还不存在。当时，针对与妊娠相关的精神疾病的研究相对较少，产后抑郁症也尚未被充分认识。

Wisner 如今是华盛顿特区儿童国家医院的围产期心理健康副主任。她回忆道，一位资深男性主管曾 dismissing 她报告的一例新妈妈出现严重抑郁和自杀念头的病例。“你一定是搞错了，”她记得对方回应说，“女性在怀孕期间不会抑郁，因为她们是满足的。”

多年来，“生孩子是母亲一生中最幸福的时光”这一观念一直存在，尽管研究表明情况并非总是如此。然而，随着时间推移，研究人员和医生开始承认产后女性可能经历的各种心理健康影响，从而推动了相关药物研究的开展。

如今，美国的医生有两种可以专门用于治疗产后抑郁症（PPD）的药物。这种疾病据估计影响着八分之一的产后女性，且可能相当严重。这两种药物均来自生物技术公司 Sage Therapeutics。一种名为 Zulresso 的静脉注射剂于2019年获批，而名为 Zurzuvae 的每日口服药片则在去年夏天获得批准。

这两种药物的获批历经多年研发。然而，它们都伴随着风险和局限性，且临床应用进展缓慢——一些专家将此归因于对PPD及其治疗方法的认识仍在不断深化之中。

“作为一个国家和社会，我们并没有充分认识到这一点，”Wisner 说。

认识过程缓慢

70多年来，心理健康专业人士一直依赖一本名为《精神障碍诊断与统计手册》（DSM）的指南来诊断和治疗患者。

但 DSM 直到20世纪90年代才承认 PPD，其第四版将该病症定义为“分娩后四周内发生的重度抑郁障碍”。

2013年的下一版则更进一步，将 PPD 定义为妊娠期间或分娩后四周内发生的重度抑郁发作。最新版本还强调了可能并存的焦虑和惊恐症状。

“这个领域慢慢发展，最终确实有了正式的抑郁症诊断，”Wisner 说。

对 PPD 认识的长期滞后，使得数十年来受该病症困扰的女性只能独自应对。例如，直到2015年，美国妇产科医师学会才发布了首份关于对孕妇和产后女性进行症状筛查的指南。

美国预防服务工作组和美国心理学会随后也提出了类似建议。

“从历史上看，人们传递的信息是怀孕是女性一生中最美好的时光，孩子出生后没有比这更幸福的时刻了，”北卡罗来纳大学医学院生殖精神病学家、助理教授 Julia Riddle 说。“我们花了很多努力才真正证明，也许情况要复杂一些。”

诊断困难重重

即使有了正式的筛查建议，诊断仍然可能具有挑战性。医生通常使用爱丁堡产后抑郁量表和患者健康问卷等工具来判断新妈妈是否可能患有 PPD 或焦虑症。

如果怀疑患有 PPD，心理治疗（或称“谈话疗法”）通常是首选方案。药物干预通常保留给更严重的病例或之前曾服用药物的女性。

实际获得治疗也可能是一个障碍。身为母亲并担任孕妇和产后女性心理治疗师的 Michelle Visser 回忆说，在她分娩后，很少有人询问她的心理健康状况。

“很多人不一定知道自己何时需要帮助，因为人们不谈论这件事，”Visser 说。“你不知道自己不知道什么。”

部分由于这个原因，PPD 常常被漏诊，即使被诊断出来，也得不到很好的治疗。根据美国疾病控制与预防中心的数据，大约60%有产后抑郁症状的女性未被诊断出来，而在被诊断出的女性中，有一半未接受治疗。

“人们倾向于做[爱丁堡]量表，然后就不了了之了，”纽约大学朗格尼健康中心的精神病学家、Sage 公司 PPD 药物试验研究员 Judith Joseph 说。“很多时候，向医生报告任何悲伤情绪都会让人感到羞耻，因为如果你的宝宝快乐健康，你也应该快乐健康。”

此外，并非所有妇产科医生都接受过治疗 PPD 的培训，因为它并不总是标准护理的一部分。获得治疗的机会也可能因个人的保险覆盖范围、资源或其他健康问题而有所不同。

治疗手段的不足

在 Sage 的药物问世之前，治疗 PPD 的医生通常会使用标准的抗抑郁药，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）。

这些药物可能有帮助，但它们的起效时间通常需要四到十周，甚至可能无效。支持将其用于 PPD 的证据也有限。

“当人们患有抑郁症时，这会影响他们的功能和生活质量，”Joseph 说。“告诉他们在八到十周内会得到缓解，对于一个肩负很多责任、想要与孩子建立亲密关系、想要回归曾经生活的人来说，是非常难以接受的。”

抗抑郁药还可能导致体重增加、胃肠道问题、烦躁和睡眠障碍。

医生在开抗抑郁药之前，还需要评估患者是否有双相情感障碍。在接受 PPD 筛查的人群中，高达五分之一的人可能实际上患有双相情感障碍，这是一种导致情绪波动和精神病的心理疾病。抗抑郁药可能加重双相情感障碍。

此外，对于孕妇或产后女性来说，治疗可能是一个艰难的选择，她们可能感到有压力不去治疗，或者担心药物会通过母乳喂养影响孩子。（不过，服药期间进行母乳喂养并不一定对婴儿构成风险。）

“存在污名，因为人们认为母性应该是女性的天性，”Joseph 说。“但[人们]不一定承认其中的挑战。”

社会经济地位、种族和家庭支持也会影响人们对寻求帮助的看法。

“在医疗系统中，我们在很大程度上以不同的方式对待有色人种，”Visser 说。“那些家庭非常担心他们会被视为不称职的父母，并会因此对他们采取行动。”

稀疏的药物研发管线

尽管人们推动开发更好的治疗方法，但专门针对 PPD 的药物开发进展缓慢。研究主要集中在心理治疗和现有的抗抑郁药上。

“几十年前我们甚至没有认识到这些[产后]疾病，所以我们不会进行试验来寻找专门针对这些疾病的药物，”马萨诸塞大学陈医学院的围产期精神病学家、教授 Nancy Byatt 说。

使困难更加复杂的是，临床试验历来并不总是包含女性，制药公司也没有专注于主要影响女性的疾病。临床试验经常将孕妇排除在外，因为担心实验药物可能伤害胎儿，因此研究人员对不同类型的药物如何影响孕妇知之甚少。

在试验中招募产后女性也很复杂，因为测试疗法的时间窗口很短。

“这仍然很难，因为我们谈论的是九个月。人们通常在怀孕三个月后才谈论怀孕，”Riddle 说。“所以你有很短的时间来获得她们的同意，让她们进入方案，并在产后进行随访。这是一件很难研究的事情。”

Sage 是少数几家尝试这样做的生物技术公司之一。该公司在本世纪初开始开发后来成为 Zulresso 的药物，该药于2019年被批准用于治疗中度至重度 PPD。然而，其疗效有限且需要60小时输注，导致其应用极少。

Sage 与 Biogen 合作，后来开发了一种名为 Zurzuvae 的口服药物，并试图让其同时获批用于 PPD 和重度抑郁障碍（MDD）。2023年，FDA 批准其用于 PPD，但未批准用于 MDD——这对该公司是一个打击，并导致了裁员。

更早的学术研究为 Sage 的药物奠定了基础。研究发现，怀孕期间某些大脑化学物质变化引起的抑郁症状，可能通过作用于所谓的 GABA-A 受体的药物得到缓解。Sage 的两种 PPD 药物都是名为别孕烯醇酮的神经类固醇的合成版本，这是一种影响 GABA-A 受体的大脑激素。它们的作用机制基本上类似于激素疗法，这表明激素可能在 PPD 中发挥作用。

“长期以来，人们一直在争论产后抑郁症是重度抑郁障碍的另一种形式，还是它本身就是一种疾病，”德克萨斯州利格城妇产科医生、试验研究者 Bassem Maximos 说。“我们很多妇产科医生相信一定有另一种机制，因为我们的很多患者与典型的重度抑郁障碍患者不同。”

除了 Sage 的药物，正在开发用于治疗产后抑郁症的疗法管线非常稀疏。另一家生物技术公司 Brii Biosciences 有一种处于中期测试阶段的药物，但其他公司很少。

PPD 药物会成功吗？

尽管 Zulresso 和 Zurzuvae 的获批是 PPD 药物研究的里程碑，但两者都未被广泛使用。

Zulresso 的给药时间较长，且必须在医疗机构内进行，这使其应用率一直很低，而 Sage 还因该药每疗程34,000美元的价格而受到抵制。Zulresso 在美国上市的第一个完整年度销售额为670万美元，去年仅为1,050万美元。

FDA 以及像 Byatt 这样的精神病学家都同意 Zulresso 的“益处大于弊端”。但该药的要求使其难以推广，尤其是对于缺乏额外支持或单亲的女性而言。

去年12月在美国商业推出的 Zurzuvae 似乎更具吸引力。作为一种口服药物，它可以运送到患者家中，并每天服用，持续两周。Sage 表示，精神科医生、妇产科医生和初级保健医生已经开始开具 Zurzuvae 的处方，2023年第四季度销售额为160万美元。今年前三个月的结果将更好地衡量需求。

Zurzuvae 起效迅速，这可能有助于它区别于其他起效较慢的药物，如 SSRI。在临床试验中，Sage 还发现其药物可以缓解焦虑症状。

“这种药物起效快，并且能给[患者]带来睡眠和焦虑方面的额外缓解，这比起效较慢、且可能无法迅速缓解睡眠和焦虑的 SSRI 更有优势，”Joseph 说。

Zurzuvae 与 Biogen 联合营销，两周疗程的标价为15,900美元——比 Zulresso 便宜，但仍足以引发可及性方面的担忧。

虽然 Zulresso 和 Zurzuvae 的副作用不大，但两者都带有黑框安全警告。Zulresso 的警告涉及过度镇静和意识丧失，而 Zurzuvae 的警告则提醒注意驾驶能力受损。然而，Maximos 声称，对于临床试验中一些缺乏睡眠和感到疲惫的母亲来说，嗜睡是一种“积极的副作用”。

“我们走到这一步令人兴奋，”Riddle 说。“女性能够说出她们的挣扎，并且花时间说‘等等，[做母亲]其实很难’，这令人兴奋。”

除了药物本身的挑战，新妈妈们还面临其他可能影响 PPD 护理的障碍。美国不保证带薪产假，许多女性处于所谓的“孕产妇护理荒漠”中，这使得寻找足够的支持变得困难。

“我们总是想要更好、更有效的治疗方法，但现实是，我们并没有把现有的治疗方法送到现在需要的人手中，”Wisner 说。“这才是未来取得重大进展的地方。”

为了使治疗更容易，Sage 和 Biogen 推出了患者支持计划，并与相关组织合作开展 PPD 教育计划。

然而，一些专家认为，需要在文化和可及性方面进行更大的变革。

“我们可能解决心理健康问题——这个多年来一直是危机、现在已成为紧急状况的问题——的主要方法是支持有韧性和健康的家庭，而要做到这一点，我们必须从围产期心理健康开始，”Byatt 说。

尽管如此，仍有一些乐观情绪。例如，Joseph 认为 Sage 药物的获批为更多药物研究打开了大门。

“这是一个为这一领域的大量研究铺平道路的机会，”Joseph 说。“这仅仅是个开始。”