随着肌萎缩侧索硬化研究蓬勃发展，一家治疗中心成为焦点

梅里特·库德科维茨的职业生涯一直在治疗一些最无情的疾病。她目睹了阿尔茨海默病夺走记忆，亨廷顿病控制肌肉。但最残酷的或许是ALS，即肌萎缩侧索硬化症，一种罕见的致命疾病，随着神经细胞迅速衰退，患者无法行走、说话和呼吸。

多年来，库德科维茨一直负责马萨诸塞总医院的ALS诊所，她以亲力亲为的患者护理方式和善于让最优秀的研究人员合作的才能，成为神经科学领域最受尊敬的声音之一。然而，尽管她尽了最大努力，诊所的发展大多缓慢。直到2018年。

美国著名商人肖恩·希利最近被诊断出患有ALS。当他寻找各种治疗中心，希望找到能让他的钱发挥作用的机构时，马萨诸塞总医院的那家诊所引起了他的注意。

他很快与库德科维茨会面。“什么能带来重大改变？因为我可能无法幸免于这种疾病，但我想对这个领域产生影响，”她记得希利这样说。“我想看到你们能快速行动。我知道这些学术机构进展缓慢。给我一份提案吧。”

在无数个夜晚的酝酿中，库德科维茨和她的同事们将酝酿多年的梦想付诸纸面。研发一种药物可能需要十年甚至更长时间——而ALS患者等不了那么久。如果有一种方法能加速这一过程，同时测试多种潜在疗法，而不是传统的一次只测试一种，那会怎样？他们的提议是：一项首创性的试验，正是为了实现这一目标而设计。

希利对此很感兴趣。他与自己创立的全球资产管理公司Affiliated Managers Group一起，向该诊所捐赠了4000万美元，用于启动这项所谓的平台试验，并设立捐赠基金，以培养新一代ALS研究人员。

五年后，这家诊所——更名为肖恩·M·希利与AMG中心——如今可以说是ALS研究和护理领域最具影响力的力量。它拥有150多名员工，为约900名患者提供治疗。其贡献已帮助两种新药推向市场，吸引制药公司将ALS列为更优先的研发方向。

“这是ALS领域的前沿，”佛罗里达州奥兰多AdventHealth神经科学研究所的医学主任尼维迪塔·杰拉特表示。“当你想到希利时，你想到的就是这些。希利就等于ALS。”

在对医生、患者、制药公司高管以及希利中心自身员工的采访中，对该诊所的评价绝大多数是正面的。其 平台试验 仍然是一项杰出成就，因快速取得成果并激励更多人参与ALS研究而广受赞誉。一些专家将其视为进一步开展ALS临床研究的蓝图。

尽管如此，希利的地位和影响力仍使其成为批评的目标。其试验最初研究的四种药物均未能达到关键目标，这引发了人们对该中心筛选流程的质疑。更广泛地说，由于同时管理众多疗法所带来的后勤挑战，医生和制药公司有时觉得这项试验负担繁重。

也许对希利最尖锐的评价来自内部。库德科维茨希望试验能进展得更快。她还担心一些试验站点设备不够完善，无法应对大量涌入的感兴趣患者。

“我们感到必须做好的压力，”库德科维茨说。“所以是的，我为[我们的工作]感到担忧。”

“我们不想停滞不前，”她补充道。“随着我们对这种疾病了解得更多，我们必须与该领域一同发展。”

一项开创性研究

平台试验并非新概念。肿瘤学家曾在“I-SPY2”等实验中采用过这种模式，这是一项具有里程碑意义的乳腺癌研究，获得了 高层官员的认可 在美国食品药品监督管理局。神经科学领域也有几个例子，比如一个 阿尔茨海默病研究 由圣路易斯华盛顿大学医学院开展。

然而，在ALS领域开展这样的试验是前所未有的，因此Healey团队寻求了外部意见。他们询问患者临床试验中有哪些需要改进的地方，与制药商探讨什么因素会阻碍他们参与此类研究。当公司想了解更多关于数据处理方式的信息时，该中心努力让他们放心。

“尽管有这么多平台试验，但在数据共享以及何时可以公布结果等棘手问题上，可参考的经验并不多，”Cudkowicz说。“这些操作层面的问题，我们只能花时间去摸索解决。”

Healey还向癌症平台研究的负责人征求意见，了解其是否衡量了正确的结局指标，以及是否拥有足够的资金和试验站点。

该中心最终致力于打造一个适应性强的多中心试验，初期纳入少数几种试验药物，并随时间推移逐步增加。每个试验组将测试一种药物，为期六个月，并与一个共享的安慰剂对照组进行比较——从而最大限度地增加最终能接受某种治疗的人数。六个月后，志愿者可以进入“积极治疗延长期”，在此期间所有人都能接受所研究的药物治疗。

重要的是，与其他ALS试验相比，希利试验对入组患者的筛选不那么严格。其他试验为了获得最佳结果，往往排除病情过重或伴有其他健康问题的患者。如果患者仍不符合平台试验的入组标准，他们还可以通过“扩大获取方案”尝试部分药物。

“我们有信心能够做出对各方都有利的事情，”希利试验的医师科学家、麻省总医院神经科临床研究所联合主任萨布丽娜·帕加诺尼表示。该研究所致力于研究针对大脑和神经系统的潜在药物。库德科维茨于1994年创立了该研究所的前身。

设计方案确定后，希利中心向药物研发方发出征集，邀请他们提交药物参与研究。超过30家机构申请，几乎都是小型生物技术公司。它们被该中心深厚的专家储备所吸引，更重要的是，中心承诺承担试验的相当一部分费用。

不过，希利中心并非接受任何药物。它只接受已通过人体试验第一阶段的候选药物。而且对于首批入选的药物，每种都必须在生物学机制上有所不同。

该中心最终选定了来自Clene Nanomedicine、Prilenia Therapeutics、Biohaven Pharmaceutical和Ra Pharmaceuticals的药物。第五种来自Implicit Biosciences的药物则通过扩大获取渠道提供。

“这样的项目伴随着重要的验证和科学严谨性标志，因为许多专注于ALS领域的重要人物都参与其中，”Clene首席执行官Rob Etherington表示。

对于Prilenia来说，入选标志着一个转折点。这家私营生物技术公司一直试图证明一种名为pridopidine的药物能够保护神经细胞免于退化。据首席执行官Michael Hayden称，该公司全力准备在亨廷顿病上进行一项大型试验，并且无意扩展到ALS领域。

但Healey研究实在太具吸引力。尽管后来的结果发现pridopidine 在减缓疾病进展方面并未显著优于安慰剂 ，但Prilenia表示，事后分析表明该药物对某些病情迅速恶化的患者有益。该公司目前正在规划ALS领域的后期项目。

“如果没有Healey，我们不会进行这项试验，”Hayden说，他还补充道，他与Cudkowicz相识已久，因此“已经有了一定程度的信任。”

他并非第一个这样说的人。十年前，布朗大学的两位本科生正在研究他们构想出的一种实验性药物是否能够对抗神经细胞的破坏。这两位学生Justin Klee和Josh Cohen创办了一家公司Amylyx Pharmaceuticals，并正在努力推进将他们的疗法投入人体测试这一复杂任务。他们的第一个目标：阿尔茨海默病。

2014年，Klee和Cohen正与Amylyx的顶级科学顾问、著名神经学家Rudy Tanzi结束又一次会议。但就在他们准备离开时，Tanzi拦住了他们。他说，他们真的需要和即将走进他办公室的那个人谈谈。

走进来的是Cudkowicz。Klee和Cohen向她做了电梯演讲，分享了他们对这种药物的了解以及将其用于治疗阿尔茨海默病的测试计划。她对此很感兴趣，并提出了一个重要建议——改为先从ALS入手。

在那次简短介绍结束时，Cudkowicz说服了Amylyx的创始人改变方向。她为他们安排了与知名专家和为ALS研究筹款的机构的会面，这些关系在当时“远远超出了我们的资历”，Cohen说。“这真的是我们如何进入ALS领域的故事，”Klee说，“而这一切的核心正是Merit。”

这个故事后来 定义了Amylyx 及其疗法，该疗法去年在 加拿大 和美国 获得批准 ，因为研究表明它能让ALS患者存活时间更长、功能保持更好。Amylyx 现已实现盈利 ——这对任何年轻的生物技术公司来说都是罕见的成就。一些华尔街分析师预计，其药物（以Relyvrio和Albrioza品牌销售）的年度峰值销售额可能接近10亿美元。

据Amylyx称，截至9月30日，美国约3万名ALS患者中约有3900人正在使用Relyvrio。

“这有点让人上瘾。一旦你看到这样的试验能产生的影响，你就会想再做一次，”帕加诺尼说，她主导了促成Relyvrio获批的研究。“这正是我希望通过平台试验实现的。”

到2020年初，希利团队已获得药物并敲定了试验设计。他们只差参与者了。

寻找志愿者

尼克·马尔基翁达六年前第一次感到不对劲，那是一个晚餐时分，他握着叉子时手指突然僵住了。一位骨科医生怀疑是关节炎。但这并不能解释随后出现的症状。到2020年，他的平衡感越来越差，导致在他管理了十多年的超市面包房里多次摔倒。

不久后去看神经科医生，确认了真正的罪魁祸首是肌萎缩侧索硬化症。“天哪，我真想念工作，”现年65岁的马尔基翁达说，他不得不在2021年提前结束自己的烘焙职业生涯。

这个诊断标志着马尔基翁达极其艰难的几年开始了。他的妻子乔安妮在6月因癌症去世。而在过去六个月里，他的病情恶化到需要坐轮椅、左臂无法使用的程度。

不过，马尔基翁达认为自己还算幸运。他从妻子在麻省总医院的肿瘤科医生那里了解到希利试验，后来成为被选入“D方案”的163人之一—— 该组测试的是Prilenia公司的药物，他认为这有助于他的呼吸和声音。Marchionda此后已加入一项评估Denali Therapeutics疗法的较新分支。“我想成为ALS解决方案的一部分，”他说。

Healey的试验在COVID-19疫情爆发前几周启动，因研究人员适应远程工作而面临三个月的入组延迟。然而不久之后，全国各地的ALS患者便涌入诊所，纷纷请求加入。Cudkowicz估计，初始分支的入组速度比ALS研究通常情况快两到三倍。

多年后，兴趣依然高涨。在爱达荷州博伊西，圣阿方索斯地区医疗中心自成为Healey试验点以来，ALS患者络绎不绝。该中心目前提供Denali的候选药物和Calico Life Sciences开发的“方案F”疗法，以及“方案E”药物的扩展使用——一种名为海藻糖的糖类。

据圣阿方索斯的神经学家兼试验点主任Jackie Whitesell介绍，该中心现在每年随访约50名ALS患者，其中一位最近从华盛顿州塔科马驱车八小时前来，以获得海藻糖的扩展使用。增加的病例负担对像Whitesell这样的小型试验点来说尤为繁重，这些试验点在任何时候最多只有三名研究人员。

在西雅图，这项平台试验非常受欢迎，以至于正在排挤其他类型的ALS研究。

“我们科室得知这正是患者所想要的，”华盛顿大学医学中心神经肌肉疾病部门主任迈克尔·韦斯表示。“所以我认为希利将成为我们让患者参与的主要ALS试验设计，至少在可预见的未来是这样。”

然而，希利的吸引力并非普遍存在。在奥兰多，杰拉斯的诊所并非希利试验点，每年接诊约40至60名ALS患者。她说，在她工作的五年里，没有一位患者提起过这项平台试验。

库德科维茨和她的团队努力传播这一信息。他们频繁发布新闻稿和其他资讯。他们还举办 每周网络研讨会 ，提供平台试验的最新进展，并采访ALS专家。即便如此，怀特塞尔表示，仍只有特定一部分患者拥有“参与”像希利这样研究的“精力和条件”。

在杰拉斯的诊所，大多数患者年龄较大，病情已进入后期，不愿长途奔波。她说，因此，虽然他们对了解临床试验持开放态度，但通常更关心如何维持生活质量，或让保险 支付他们赖以生存的药物 和设备。

参与过平台试验的人普遍反馈体验良好。例如，怀特塞尔表示，她招募的患者中没有听到任何负面评价。医生和药企也大多持相同看法。“我们大多数人都非常喜欢它，”身为试验点研究员的韦斯说。

然而，平台试验仍是一项浩大的工程。几乎每个方面——从为每个试验组提供资金，到收集和报告数据，再到审查和发布结果——都比普通研究复杂得多。如果这些试验真的成为标准，ALS研究人员将面临清除这些障碍的压力。

“任何新发现都需要数周到数月的时间才能让所有人达成共识，”Clene公司的Etherington表示。“这确实需要跨越更多障碍……但这是为达成目标所付出的代价。”

Healey的试验设计受到了一些质疑。Etherington便是其中之一，他怀疑六个月的时间是否足以真正评估一种疗法的有效性。Cudkowicz表示，她的团队正在考虑明年进行修改，将测试期延长至八或九个月。她更倾向于反其道而行之，缩短测试期，但这需要目前尚不可用的疾病进展测量方法。

更长的测试期对像Mark Reedy这样的患者来说并不理想。这位67岁的前律师于2022年5月被诊断出患有ALS。他从2月初到7月中旬参加了平台试验的海藻糖试验组，并计划在延长期内继续参与。但该部分研究突然终止，因为海藻糖的生产商Seelos Therapeutics遭遇财务问题，无法继续提供药物。

Reedy坚持认为这项试验是一次非常积极的经历，但他已经厌倦了等待结果。

“现在五个月过去了，数据还没出来，”他说。“我仍然不知道自己用的是安慰剂还是他们测试用的实际药物。这有点让人沮丧，因为得了这种病，时间不等人。”

在普利多匹定组关闭后，由于研究中加入了更多药物，还出现了长达数月的空档期。在那段时间里，韦斯回忆道，“我们没有任何治疗方案可以提供，所以连筛查新患者都没有必要。”

该中心承认其试验存在不足之处，并承诺进行整改。在一次 春季网络研讨会上，库德科维茨表示，她和团队也被西洛斯的情况打了个措手不及。她向海藻糖组的参与者道歉，并承诺其他治疗方案不会出现类似问题。

“你从一项前所未有的试验中学习，”韦斯说。“总会有些问题是你无法完全预见的，因为你没有经验可以借鉴。”

成功寥寥

如今，在肌萎缩侧索硬化症被发现一个多世纪后，研究人员仍不清楚 90%病例.

的病因。像 塞法隆 和美国 再生元制药 这样的知名生物技术公司最初就是为了回答这个问题而创立的。但肌萎缩侧索硬化症复杂的生物学机制， 与其他脑部疾病一样，一次又一次地让有前景的药物折戟沉沙，导致学术界和整个制药行业将注意力转向了别处。

这一领域直到20世纪90年代才开始发展。由Cudkowicz的导师Robert Brown带领的团队发现了 首个与ALS相关的基因 ，那是在1993年。1995年，FDA批准了首款针对该疾病的药物。

同年，Cudkowicz与神经学家Jeremy Shefner共同创立了东北ALS联盟（Northeast ALS Consortium，简称“NEALS”），这是一个由新英格兰地区九个站点组成的网络，用于合作开展临床试验。此后，NEALS已扩展至140个站点，为平台试验及其他众多研究提供了关键基础。

药物开发方的支持又过了更久才到来。“如果有一天我们能告诉患者有两项研究可参加，那就算是极好的门诊日了，”Healey中心的执业护士Jen Scalia回忆道。她于2008年加入该中心时，临床研究资源十分匮乏。

2014年，形势终于开始转变。病毒式传播的“冰桶挑战”为ALS研究筹集了数百万美元，也将这种疾病推到了公众视野中。大约同一时期， “尝试权”法律 开始在一些州流行，为患者获取未经证实的治疗开辟了另一条途径。

2017年，FDA批准了第二种ALS药物Radicava。该机构最近又批准了另外两种选择，即Relyvrio和 Biogen的Qalsody，后者仅用于携带Brown在25年前发现的基因突变的成年患者。

值得注意的是，这四种已上市药物的效果都有限。ALS确诊后的平均预期寿命仍为两到五年。临床成功依然难以实现；在过去几年中，来自 Biogen, Alexion Pharmaceuticals, BrainStorm Cell Therapeutics, Cytokinetics, Apellis Pharmaceuticals 和美国 Wave Life Sciences 在关键研究中未能成功。

平台试验也尚未取得成果。但失败同样能产生有价值的数据。

“作为一名科学家，了解到某些方法行不通，是一件积极的事情，”Scalia 说。“这不是我们在寻找的，也不是我想要的。但它能帮助我们更好地选择下一种药物，让我们知道某些通路是否可能有效。”

Scalia 在 Healey 任职期间照顾过许多研究参与者，她注意到药物失败时患者的反应各不相同。有时他们会感到自己的判断得到了验证。“他们会说，‘我早有预感。我曾希望会有更多进展。我觉得它并没有起作用。’”

更多时候，他们会感到沮丧，被不断累积的挫折消磨得疲惫不堪。

“他们有针对多发性硬化症和其他疾病的药物，知道这些药物能延缓疾病进展，”Marchionda 说。“ALS 还没有这样的药物，这让我感到沮丧，因为他们没有可用的治疗手段。”

如果说有什么共同点，那就是比以往任何时候都更多的 ALS 患者渴望参与研究。“我们发现试验中心没有足够的能力来满足 ALS 患者参与试验的需求，”Cudkowicz 说。“这是一个非常好的问题，但也是一个巨大的转变。过去我们很难找到愿意参加试验的人。”

和 Marchionda 一样，Reedy 也重新加入了平台试验，并已服用 Denali 的药物约三个月。

“我意识到这是对科学的一份贡献，所以对此我感到欣慰，”他说。“我们必须不断推动进展。”

随着他们的研究顺利开展，Healey团队相信增加更多药物将会更加容易。该试验迄今已设立了总共七个分支。“一旦你建好了基础设施——那个能举办多场比赛的体育场——那么你就可以高效得多，”Paganoni说。

目前，各公司正陆续提交药物以供考虑。据Cudkowicz称，筛选理由大体相同。申请者应明确他们计划测试的剂量以及其疗法如何进入大脑。然而，与以往的一个不同之处在于，对作用机制重叠的候选药物持更加开放的态度。

Healey的影响

Healey中心的存在，在许多方面，是对多年来肌萎缩侧索硬化症被制药公司和科研机构忽视的回应。一项研究的早期结果——即便是像平台试验这样备受关注的——也不太可能掩盖其深远意义。

它的崛起正值ALS研究的关键时期。一个高度活跃且组织有序的患者群体正在向制药公司、立法者和监管机构提出更多要求，并且已经取得了多项重大胜利。2021年，美国总统乔·拜登签署了一项简称为“ACT for ALS”的法案”，该计划在五年期间每年拨款1亿美元，以促进发现新的ALS治疗方法。

此外，FDA在压力之下，对ALS药物的评估变得更加灵活，这在其批准的以下药物中得到了体现： Relyvrio 和美国 Qalsody.

平台试验满足了许多患者所争取的条件，包括更小的安慰剂组、更具包容性的招募以及相对快速的数据周转。它还通过吸引像Prilenia这样的小型生物技术公司和像Denali这样的中型制药公司的投资，推动了该领域的发展势头。

随着研究测试第二批药物，关于平台设计在未来ALS研究中将扮演何种角色存在争议。Weiss设想它将成为评估新型疗法的模型，并认为神经病学的其他领域正在“借鉴经验”。相反，Etherington并不期望它成为“终极解决方案”。

专家们似乎有一个共识，即最近的繁荣将会持续下去。“我猜测Healey总体上让更多人参与了试验，”Amylyx的Cohen说。“所以我不认为这是在分割蛋糕。我认为他们实际上把蛋糕做得更大了。”

Healey处于有利位置，可以继续其工作。据Cudkowicz称，慈善捐赠和稳定的资助资金流使该中心“很好地免受”其他医院诊所面临的财务挑战的影响，包括她自己部门内的诊所。

库德科维茨不希望希利成为例外。她认为肌萎缩侧索硬化症治疗中心需要更多资金——来自基金会、制药公司或联邦政府——以便他们能够雇佣全职负责教育患者并让他们参与临床试验的员工。

这可能会进一步加速研发进程，正如肖恩·希利在2020年去世前所希望的那样，他五年前向麻省总医院捐赠时正是出于这一目的。

“我们不能放弃对这种疾病的治疗，”库德科维茨说。“我们不可能总是取得全垒打式的成功。但我们可以不断学习。”