“不容失败”：首款CRISPR药物的口述史

本世纪最重要的生物医学研究论文的最后一行，暗示着一场即将到来的科学革命。一种古老的细菌防御系统， 研究人员在2012年写道，可以被改造，从而在“基因靶向和基因组编辑应用中展现出巨大潜力。”

过去十年证明，这些话远非夸大其词。这种名为CRISPR的细菌防御系统，已成为一种灵活而强大的基因编辑工具的基础，让科学家得以重新构想如何治疗疾病。一批 新一代生物技术公司 已日渐成熟，将这项研究转化为能够开启或关闭基因、甚至直接重写DNA代码的药物。

“我认为CRISPR是过去20年来生命科学领域最具根本性的创新之一，”CRISPR Therapeutics的联合创始人兼前首席执行官Rodger Novak表示。该公司是最早致力于开发基于CRISPR药物的生物技术公司之一。

对于镰状细胞病患者而言，未来已来。11月16日和12月8日，英国和美国的监管机构分别批准了Casgevy，这是一种由CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals为这种遗传性血液疾病开发的 近乎治愈性的疗法 。这是首个获准用于商业用途的CRISPR基因编辑药物。

Casgevy的获批之路，是一个关于科学发现、大胆押注和坚持不懈的非凡故事。哈佛医学院儿科学教授Stuart Orkin的研究阐述了如何利用CRISPR治疗镰状细胞病，在他看来，这是“事情理应如此发展的绝佳范例。”

“在学术界，我们做的是发现。在我看来，制药和生物技术公司的角色，是将这些发现带给患者，”奥尔金说。“我们完成了发现。他们做了试验。他们没有搞砸。”

CRISPR Therapeutics和Vertex在Casgevy上取得的成就，其速度之快超出了生物技术领域的常规，在那里，科学突破往往只是漫长而艰难过程的开始。作为被称为RNA干扰的基因沉默制药方法的先驱，Alnylam Pharmaceuticals花了16年时间才将一项学术发现转化为首个RNAi药物。相比之下，Casgevy首次获批是在CRISPR Therapeutics成立10年之后。

“基因编辑的速度要快得多，”Alnylam创始CEO、现已离任的约翰·马拉加诺尔说。“为一种新疗法打开大门是一个史诗般的时刻。”

不过，Casgevy的成功并非板上钉钉。这款药物的故事也充满了专利之争、安全性恐慌和股价波动。其他公司也曾尝试将CRISPR应用于镰状细胞病，但 未能如愿.

这份关于Casgevy开发的口述史，基于对近二十位科学家、高管、医生和镰状细胞病患者的采访，正是他们帮助这款药物成为现实。所有头衔均根据发言者在各章节所述时期担任的主要相关职务呈现，除非未发生变化。为清晰起见，采访内容经过压缩和编辑。

第一章 开端（2012年—2015年）

埃马纽埃尔·沙尔庞捷、珍妮弗·杜德纳、张锋等人对CRISPR的发现，引发了一场竞相利用该技术潜力的狂热竞赛。科学家、投资者和高管们着手制定商业计划，以创建新的基因编辑公司——这项工作最终促成了Caribou Biosciences、CRISPR Therapeutics、Editas Medicine和Intellia Therapeutics的成立。

尽管许多人清楚CRISPR是一种重要的新工具，但对于它能以多快的速度、多广的范围得到应用，甚至它与锌指核酸酶和TALENs等现有编辑技术相比如何，仍存在分歧。

西梅翁·乔治（SR One首席执行官）： 2012年，沙尔庞捷和杜德纳的第一篇论文发表。在最初的六到十二个月内，人们明显感觉到这可能是变革性的。它有可能实现这种激光制导式的方法来治疗、修复甚至治愈疾病。即使从早期来看，它似乎也是我们所见过的所有技术的一次飞跃。当时，人们立刻对这项技术产生了惊奇之感。

罗杰·诺瓦克（CRISPR Therapeutics联合创始人兼首席执行官）： 但2012年论文发表时，行业尤其是风投界肯定没有对CRISPR趋之若鹜。确实有一些相信者，但当时实在太早期了，一开始要说服人们相信这是真的，其实相当困难。

Rachel Haurwitz（Caribou Biosciences首席执行官）： 锌指核酸酶和TALEN都让投资者深信，基因组编辑是一件非常困难的事情。那时候，你基本上得拥有基因组编辑的博士学位才能做这件事。人们对此从根本上持怀疑态度，认为这项技术没什么不同。

即使是在那些愿意更具创造性思考的人当中，许多人预期也只有一两个或少数几个相关的应用场景，而不是这样一个极其广泛的工具箱。说实话，最终的结果远远超出了我当时能够描绘的图景。然而，我当时描绘的图景又太过宏大，人们觉得那不可能是真的。

Rodger Novak： 如果我们只有CRISPR，那会很艰难。但信使RNA已经出现了，而且我们有了便宜得多的基因测序机会。从技术角度来看，那个时期，曙光已经在地平线上显现，各种因素很好地汇聚在了一起。

Nessan Bermingham（Atlas Venture驻场企业家）： 如果CRISPR早10年、15年或20年出现，我不确定我们当时能否获得那样的关注，因为，想想基因药物，此前已经有大量工作完成了。回顾一下小干扰RNA疗法或反义寡核苷酸疗法。再看看基因治疗当时的发展情况。人们已经能够将各个环节串联起来了。

20年前，我们还没有所需的技术来让我们如此迅速地推进。时机非常幸运。

肖恩·福伊（CRISPR Therapeutics联合创始人）： 2013年初，当我们与科学家和药物开发者交流时，他们都理解这项技术。至于它能否在十年内或更短时间内转化为应用，大家看法不一。很多人认为所需时间会比实际发生的情况长得多。

不过说到融资推介，其实我们并不需要为种子轮去费力推销。我联系了内森，他马上就想要给我一份投资意向书。我也在和杰雷尔·戴维斯沟通，Versant（风险投资公司）很快就理解了这件事。

内森·伯明翰： 肖恩联系我说：‘你觉得怎么样？’我基本上回答：‘我们会给你一份投资意向书。’他当时一直在与Versant合作，同时也把这件事告知了他们。

肖恩·福伊： 当时情况非常复杂：令人兴奋的新技术；许多重要专家围绕不同的公司打转；众多投资者有兴趣创建公司；非常复杂的人物关系以及复杂的知识产权格局。

面对投资者时，我们非常专注。我知道我们会与Versant和/或Atlas合作。我们从未真正考虑过与其他任何投资者进行对话。

内森·伯明翰： 我们提交了一份条款清单，Versant也提交了一份。事情发展到一定程度时，很明显Versant和Atlas在如何推进公司建设方面有着略微不同的愿景，导致在谁将主导这笔交易上形成了更具竞争性的局面。

我花了大量时间与团队相处，并开始为公司制定整体初始战略。他们真正关注的一个领域是体外应用，这最终促成了[Casgevy]。但我确实觉得我们也应该推进体内应用。

肖恩·福伊： 我们原本以为Atlas会参与2013年10月的种子轮融资，但最终并未成行。Versant非常希望最初由他们自己来资助这个项目，尽管Atlas在这个项目上做了大量工作，但我们在Versant内部的关系实际上要深厚得多，因此这对Rodger和我来说是有道理的。

Atlas继续参与这个项目，前提是他们将加入[下一]轮融资。几个月后，当那一轮融资到来时，Versant已经决定要独自承担整轮融资，最终我们没能让Atlas加入这笔交易。Nessan离开后创立了Intellia。

内森·伯明翰： 最终，Versant支付的价格超出了我们愿意支付的范围，并且以对创始人也有吸引力的方式构建了这笔交易。而我们Atlas决定退出这一过程。

时间快进，确切地说是几周后，我们联系了Caribou，最终促成了Intellia的成立。

肖恩·福伊： 在那之前，我们不需要向其他任何人推销，直到2014年底。那时，我们完全陷入了CRISPR的热潮中。每个团队都来敲你的门。我们大约有10家领投机构提供投资意向书，想要把对方挤掉。

Simeon George： 与CRISPR Therapeutics的创始人第一次会面后，就很清楚这是值得投资的公司。大体上，每个人都在使用相同的技术。但这些创始人的愿景是：‘我们想成为第一家真正开发出药物的公司。’他们没有沉迷于科学本身，而是对产品开发有着极其清晰的认识。

从那时起，关键就在于融资。如何凑齐一轮融资？围绕知识产权存在各种问题，也涉及是否尽早建立合作伙伴关系的考量。最终，我们领投的A轮融资，坦白说看起来应该是个轻而易举的决定。为什么不投资呢？但这一轮融资并不容易完成。

肖恩·福伊： 我最初确实认为[CRISPR]应该是一家公司，我们应该把参与这项技术的关键科学家和专利资产都集中在一个屋檐下。但在2013年春夏期间，情况已经很明显，人们对这项技术兴趣如此之大，大家都想各自为政。

事后看来，有多家公司同时研究这项技术对患者更有利。很难想象一家公司能高效地完成所有工作。

第2章 规划路线（2014—2016年）

数千种人类疾病由基因突变引起。理论上，CRISPR为研究人员和制药公司提供了修复其中许多疾病的手段。但该选择哪些疾病呢？这一选择在早期摆在了CRISPR Therapeutics、Editas和Intellia面前。

CRISPR Therapeutics最初的选择是镰状细胞病和β地中海贫血，这两种疾病由血红蛋白（一种重要的携氧蛋白）的遗传密码错误引起。在CRISPR被发现之前，Stuart Orkin已鉴定出一个名为BCL11A的基因，为治疗这两种疾病提供了一种方法，为CRISPR Therapeutics提供了一份宝贵的路线图。

Rodger Novak： CRISPR是一项全新的技术。它并不像一些人描述的那样，只是编辑Word文档那么简单。其中涉及更多复杂性。因此，我们一开始就问自己：我们可以针对哪种适应症，在降低复杂性的同时满足真正重要的未满足医疗需求？

肖恩·福伊： 出于多种原因，我们希望专注于体外和基因敲除策略，但[主要]是为了消除技术风险。

我们试图寻找那些存在高度未满足医疗需求、且只需编辑少量细胞就能产生重大影响的疾病。我们重点研究的两种疾病是敲除HIV中的CCR5和敲除BCL11A。我们甚至与吉利德就敲除CCR5的想法进行了初步讨论。

Rodger Novak： 我们聘请了一家专注于这类问题的公司。三四个月后，经过大量访谈，他们带回了一份提案，列出了10个甚至20个不同的适应症。我最近回头看，发现我们一个都没选。这是个很好的教训。

于是我们想到了镰状细胞病和β地中海贫血。下一个挑战是董事会，他们说：‘天哪，你们怎么能这么做？看看Editas，看看Intellia，还有Bluebird bio。’最终我说服了他们，主要焦点是简单性。

你需要以某种方式实现差异化。否则，外面有谁相对不重要。你应该了解他们，应该自我学习。但如果你相信自己的方法，并且真心相信能够实现差异化，那就放手去做。而这就是我们所做的。

Bill Lundberg（CRISPR Therapeutics首席科学官）： 我们并非始于对我们卓越技术平台的惊叹。我们始于：我们想解决什么医学问题？让我们真正深入地理解它。五十年的镰状细胞病和β地中海贫血研究确实揭示了那个问题是什么。这是被理解得最透彻的疾病之一。

Simeon George： 公司和创始人们正在密切关注许多应用。我们也在等待并思考如何优先处理‘容易摘到的果实’。坦白说，当你推出一项新技术时，并不存在容易摘到的果实。

事后看来一切都显而易见。但在当时，存在风险。我们必须迈出那一步。你不知道自己不知道什么。

Sam Kulkarni（CRISPR Therapeutics首席商务官）： 我们看到许多平台公司因最初选择攻克哪些适应症而兴衰成败。在2014年和2015年，什么会成功、什么不会，并不明朗。

很明显，体外治疗更有可能成功，而镰状细胞病也适合，因为其遗传学原理是已知的。

Bill Lundberg： 我们完全理解[镰状细胞病和β地中海贫血]的疾病生物学和病理生理学。我们知道需要改变什么。有大量人类遗传变异表明，如果患者的基因稍有不同，他们的病情就会好转。那么剩下的就只是工程问题了。

[约翰·F·]肯尼迪总统向全国提出挑战，要在十年内把人送上月球。他知道自己能做到，因为他知道相关的发现已经解决了。你只需要把五枚土星五号火箭绑在一起，就能到达那里。我们当时就处于那种状态。所有拼图我们都有了。

Rodger Novak： 没有学术界的创新，当时就没有机会。与此同时，我们确实在CRISPR内部建立了一个非常强大的研究组织。我们得出的结论是，如果我们不掌握这项技术，而几乎完全依赖学术界的创新，我们就没有胜算。

Bill Lundberg： 我们不确定该在哪里进行编辑。我们进行了这些规模惊人的实验，考察了大量可能性。我们必须同时优化多个不同的特性。我们使用哪种引导？我们制作合成引导吗？我们要转录吗？我们需要在前端添加一些特殊的核苷酸吗？我们如何将其引入细胞？

我们不知道。最终归结为两种不同的方法。出于各种原因，我们最终选择了我们选定的那一种，但直到最后一刻我们才确定。在需要锁定工艺和制造之前，我们一直在并行处理所有事情。对于是否要额外花费数百万美元，我们曾有过激烈的争论。

在融资方面，头一年左右我们遇到了很多阻力。投资者会说：‘这是《自然》论文，为什么就能行得通？看，又一篇《科学》论文，但这又不是药物。’然后情况发生了逆转。突然间，我们获得了巨大的顺风。随后的融资环境确实非常有帮助。

Tirtha Chakraborty（CRISPR Therapeutics血液学负责人）： 平台建成后，我们[开始]了治疗工作。当临床前开发启动时，药理学模型并不存在。我们必须从零开始构建。如果想想在这个项目启动之前有多少东西是不存在的，这一切竟然都发生了，实在有点不真实。

Bill Lundberg： 面对一个非常复杂的系统，我们需要对其进行简化。任何复杂性都意味着风险。关键在于尽可能多地消除风险，[比如通过]将细胞从体内取出。

Simeon George： 在早期，我觉得相对于我们的小同行群体——波士顿那些资金充足、备受关注的其他公司——我们是格格不入的那个。在最初几年里，我并不觉得我们获得了同等的关注或同样的热度。部分原因[在于]我们来自欧洲。

Bill Lundberg： 压力来自其他声称要彻底颠覆世界的公司。我很清楚我们需要埋头苦干。但随后就会想，‘哦，等等，Editas要治愈所有疾病，而且他们从眼科疾病开始。也许我们也应该进军眼科疾病。’这种压力很难承受。这需要真正的坚持。你必须相信自己选择这条道路的理由，保持专注并持续交付成果。

第三章 CRISPR的“狂野之旅”（2015-2019）

CRISPR基因编辑带来的前景与赞誉，意味着CRISPR Therapeutics及其同行将面临更严格的审视。这些生物技术公司成立的最初几年，加州大学伯克利分校与麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所之间就谁发明了这项技术展开了一场激烈的专利战。该领域因此分裂为两大阵营，CRISPR Therapeutics和Intellia站在伯克利一方，而Editas则站在布罗德一方。

这些公司还面临关于基因编辑对社会影响的质疑，以及在筹备首次公开募股时来自投资者的怀疑。上市后，它们的股价随着学术研究发现CRISPR存在安全隐患的消息，或临床试验推进受阻的消息而起伏不定。

Simeon George： 在早期，知识产权资产以及我们如何主张这些权利是一个重要话题。我们都觉得这个问题最终会得到解决。如果你回顾单克隆抗体的历史以及这类情况的发展，一般来说，公司之间是可以共存的，无论是通过交叉许可，还是通过针对特定靶点提供覆盖范围的特定组成[专利]。

萨姆·库尔卡尼（CRISPR Therapeutics首席执行官）： 人们将其称为一场价值数十亿美元的知识产权[大战]。诚然，知识产权价值数十亿，但这并不反映实际会转移的内容。我们在Alnylam的故事和围绕RNAi的专利战中已经经历过这些。

我确信最终这只会是CRISPR故事中的一个注脚，就像它在抗体故事中一样。看看现在所有的抗体药物，还有人记得那些知识产权之争吗？

Simeon George： CRISPR的一切都被放大、加速，以一种非同寻常的方式进行。在我参与过的所有交易中，这是最受整个生态系统关注的一笔，如果你愿意这么说的话。

普通大众对CRISPR及其进展有一定了解。这项技术在科学出版物以及BBC、《纽约时报》等媒体上都有广泛报道。

公司、团队、董事会和投资者不得不高度警惕周围所有的噪音和无关事务。

Rodger Novak（CRISPR Therapeutics董事会主席）： Intellia和Editas在[CRISPR Therapeutics]之前上市，这可能有助于传播信息。今天你做不到这样。那是一个特殊的时代。

但也有很多质疑声。IPO可能是我一生中最疲惫的一周。我会这样说：过程如此艰难，以至于最后当我们[通过IPO]成功时，我们累得连一场真正的庆祝派对都办不起来。我们甚至没有敲响上市钟。

Bill Lundberg： [伦理]也是我们讨论很多的另一个话题。我们是否有伦理基础继续提供这些疗法？那是一场相当直截了当的对话。

[但]还有另一个因素：世界其他地方会如何看待这项技术的伦理问题？美国参议院会不会突然认定这是一项可怕的技术并将其全面叫停？流行文化会不会对此大肆渲染？所有这些领域都存在巨大的不确定性。

我们就此咨询了斯坦福大学的一个伦理中心。然后，本着竞争前合作的精神，Nessan和我前往华盛顿特区，与科技政策办公室进行了会面，并有机会进行说明和沟通。

我们感到必须为自己辩护、进行科普宣传，并将信息传递出去，以保护我们开展这项[研究]的能力。

Nessan Bermingham（Intellia Therapeutics首席执行官）： [美国情报界]发布了一份关于生物恐怖主义和[CRISPR]构成威胁的报告。我们花了大量时间应对这一问题及其相关影响。在短时间内，这确实成了我们的麻烦和对我们的威胁。我们甚至考虑过是否真的会被阻止推进这些技术的发展。

Sam Kulkarni： 那是一段疯狂的旅程。仅仅因为学术界的某些发表文章，我们的股价就会一路下跌。

但我们成功为最初几名患者进行了给药，这才是关键所在。在早期阶段，很难找到这些患者——新平台、新技术、未经证实，诸如此类。

第4章 “强大的伙伴关系”（2016年-2021年）

风险投资家并非唯一看到CRISPR价值的人。大型制药公司迅速采取行动，获得该技术的许可，并与CRISPR Therapeutics、Intellia和Editas建立了合作伙伴关系。

Stuart Arbuckle（Vertex首席商务官）： 我们很早就认识到这将是一项划时代的技术，并希望与其中一家公司合作。我们选择了CRISPR Therapeutics，因为我们认为他们最适合Vertex。

David Altshuler（Vertex首席科学官）： 对我来说，BCL11A在镰状细胞病中的应用与CRISPR的结合是一个可能性，这就像我知道自家厨房在哪里一样显而易见。当我加入Vertex时，我和（前首席执行官）Jeff Leiden讨论了商业机会。我们一致认为这是正确的方向。

当我们与不同的CRISPR公司洽谈时，镰状细胞病项目是绝对必要的。我们认为那是最好的机会。

Sam Kulkarni： 逻辑是这样的：这一切都是全新的、棘手的，因此让双方进行压力测试可能会产生更好的产品。大多数生物技术公司不会考虑他们需要投入多少资金。他们只考虑一两年的事。我们知道从研发到获批需要花费超过十亿美元。我们该如何为这一切融资？这就是我们与Vertex进行50-50合作的原因。

我认为Vertex最初是想授权这项技术。他们想将其打造成自己的产品，类似于Biogen与Sangamo Biosciences的合作模式。但对我们来说，五五分成合作很有意义，因为我们有很多价值可以贡献，并且希望确保在项目推进过程中拥有很大的主导权。

内森·伯明翰： Bayer、Vertex、Regeneron、Novartis，他们当时在同时接触这三家[CRISPR]公司。基本上就是各方在货比三家，看哪里能获得最好的交易条件，以及在如何推进这项技术方面哪里理念更为契合。

我们花了大量时间与Vertex沟通。最终CRISPR Therapeutics与他们达成了交易。现在回想起来，我们Intellia的重点是体内治疗，而CRISPR Therapeutics在体外应用方面确实比我们更加专注。

David Altshuler： 在所有基因药物中，批量递送都是极其困难的，要把药物送到该去的地方。在镰状细胞病中，可以做体外基因编辑。关于骨髓移植以及移植后会发生的种种情况，当时已有大量认知。

Rodger Novak： 进行这样的合作时，有很多因素会起作用。考量不能仅仅是经济层面的。必须要有某种赋能。Vertex当时纯粹是一家小分子[药物]公司。但他们拥有一支非常投入且聪明的团队，而且很明显他们想进入这个领域。

尽管如此，作为次要合作方从来都不容易，因为即使我们带来了知识和资产，像Vertex这样的公司仍会将你视为次要合作方。

Bill Lundberg： 我们是一家小公司，资金、经验和专业知识都有限。我们曾与另一家公司就基因编辑机会进行过洽谈，并几乎达成合作。[但]Vertex认识到了人类遗传学在镰状细胞病和β地中海贫血治疗方法基础上的力量。那里存在着联系和相互欣赏。

Bastiano Sanna（Vertex细胞与基因治疗主管）： 我们的策略是，只针对潜在机制或病因已知的疾病开展工作。镰状细胞病就是其中之一。它是医学史上最早被描述的遗传病。

因此，病因是非常明确的。同时我们也知道，如果提高胎儿血红蛋白的水平，基本上可以消除镰状细胞病的所有临床症状。

我们选择CRISPR而非病毒方法等技术，原因有三。第一是精准性，它只靶向基因组的特定区域。这当然会带来安全性方面的好处，因为你确切知道切割的位置。[第二是]有效性，因为你知道效果。[第三是]持久性，因为一旦完成切割，效果是终身的。

Tirtha Chakraborty： 这是一次强有力的合作。Vertex经验丰富、驾轻就熟，为CRISPR Therapeutics这个正在学习如何开展这些工作的较小实体提供了巨大的助力。

2021年，在与CRISPR Therapeutics合作六年后，Vertex 修订了合作协议，支付9亿美元以获得更大份额的利润（以及成本）。

Sam Kulkarni： 我们意识到[承担商业化]意味着我们必须招聘200名商业人员并改变我们的运营方式。像Alnylam这样的公司曾谈论过走向商业化意味着什么，以及它如何改变了公司。

对我来说重要的是，我们作为一家公司继续以研究和转化为驱动力，这也是每个人投入时间的方向。这是最好的解决方案。Vertex在商业化方面已经拥有成熟的基础和能力。他们为CRISPR Therapeutics带来了大量资金。他们让我们能够专注于真正重要的事情。

第五章 测试与结果（2019-2023年）

2019年初，CRISPR Therapeutics和Vertex 治疗了第一位β地中海贫血患者 使用Casgevy。不久之后，他们治疗了第一位镰状细胞病患者。这一里程碑是在多年的临床前研究和生产准备之后实现的，尽管期望很高，但结果并不确定。

随着时间的推移，早期结果陆续公布，两家公司在针对这两种血液疾病的药物双胞胎试验中招募了更多患者。

海达尔·弗兰古尔（血液学家，莎拉·坎农研究所）： 临床前数据看起来不错。但在科学领域，临床前数据并不总能转化为人体疗效。所以当我们给第一位患者用药时，我们如坐针毡，试图弄清楚他们的胎儿血红蛋白能升到多高，以及这是否能转化为临床获益。

Sam Kulkarni： 找到患者后，你需要采集他们的细胞，经过生产制造，再给他们用药。在将近六个月的漫长过程中，你始终提心吊胆。

大约有两三周的时间，你无法真正了解生产制造的情况。关键是要确保药品生产完成。这可能是整个过程中最令人紧张的部分。一旦药品生产完成，实际给患者输注反而没那么激动人心了。

Simeon George： 生物学原理说得通。我相信这项技术。[但]我们确实在跨越一些鸿沟。所以这是一种谨慎的乐观。当我们第一次看到那些临床数据时，所有人都惊呆了。我受过医生训练，这简直是在改写医学教科书。我甚至不算老。我在医学院读书时，根本无法想象这一切。

维多利亚·格雷（首位接受Casgevy治疗的镰状细胞病患者）： 我不想再等了。对我来说情况紧迫，因为我的生活太艰难了。我的孩子们开始害怕我会死去。他们在学校的行为也发生了变化。我知道我必须做点什么。

治疗初期仍然很艰难。由于[预备]化疗，我经历了身体疼痛。我没有立即感受到变化。大约过了八个月，我才真正感觉到不同。

但在那八个月里，我没有去医院。这是全新的体验——连续八个月不用去急诊室或住院。

Rodger Novak： 第一位患者接受治疗大约三个月后，他们的胎儿血红蛋白水平远远超出了我的预期。我说：‘天哪，这真的有效。’然后我对下一个数据点感到非常紧张。

Sam Kulkarni： 听到的不只是患者状况良好，还有胎儿血红蛋白水平如此显著，那是一种令人振奋的感觉。它的效果之好，连我们团队自己都感到惊讶。

我们想把这些惊人的数据公之于众，于是决定举办一次公司活动。公司里很多人是和全世界同时实时得知这一消息的。当我们结束时，人们心中交织着兴奋、如释重负、为患者感到喜悦，以及一种我们确实在这家公司做出了成果的感觉。

但那时并没有举杯庆祝。我们还没有开始庆祝。我们不断对团队说：‘现在还为时过早。让我们继续观察。’我们需要确保效果是持久的。我们不想掉以轻心。

Stuart Orkin（波士顿儿童医院血液学家）： 当他们发表第一篇关于这些数据的论文时，我想我的感觉是，‘是的，本来就该是这样。我很高兴他们没有搞砸。’我对结果并不感到惊讶，因为我们知道本来就应该是这样的。但确实有一种如释重负的感觉，因为一切都很顺利。

Sam Kulkarni： 当我看到超过三名患者的九个月数据时，我意识到这是一种药物。它似乎有效。

Katherine High（CRISPR Therapeutics董事会成员）： 在董事会层面，讨论可能更多，不是关于数据的质量，而是关于如何以最佳方式让产品上市。

在美国，我们每年大约进行25,000例骨髓移植。而有10万人患有镰状细胞病。这并不是说那25,000人就不再需要移植了。他们仍然需要。所以我们需要想办法增加额外的能力。

Stuart Orkin： 他们做了我们在2015年论文中描述的事情。他们所做的——我不想贬低。我想给予他们充分的肯定——是临床执行、规模化、质量控制以及安全性等所有方面。

在这个领域，这是至关重要的，因为不允许有任何失败。

Victoria Gray： [以前]我每四到六周就要去医院一次，放置导管抽出四到五个单位的血液，然后输入替代[血液]来维持健康。那就是我的日常生活。

我不再需要那样做了。我的血细胞计数保持稳定。而且我完全感受不到镰状细胞病带来的疼痛。

第6章 首款CRISPR药物（2023年）

经过四年的测试，Casgevy的疗效显而易见。该治疗能够消除镰状细胞病患者经常经历的令人衰弱的疼痛危机。患有严重β地中海贫血的患者则可以不再需要定期输血。

英国药品和健康产品管理局是 首个做出决定的机构，于11月16日批准Casgevy用于12岁及以上患有这两种疾病中任一种的特定患者。美国食品药品监督管理局于12月8日跟进， 批准该疗法用于镰状细胞病患者。其针对β地中海贫血的决定预计将于明年做出。Vertex公司表示，该疗法的费用为220万美元。 

Sam Kulkarni： 如果我回顾过去，想到在创办公司十年之内，我们就有了第一款获批的药物，这简直令人难以置信。

CRISPR走过的历程是独一无二的。想想现在伟大的生物技术公司，比如Alnylam、Regeneron或Vertex，它们通常都需要大约15到20年才能让第一款药物获批。而我们能够更快地达到这一目标。

这条路并非一帆风顺。Vertex和我们共同经历了许多曲折。

Rachel Haurwitz： 看到该领域真正拥有首个获批的CRISPR编辑产品，这标志着CRISPR以一种具有深远意义的方式落地生根。

当今世界上的资产主要分为两大类：小分子药物和单克隆抗体。我们正处于即将形成三足鼎立格局的边缘。第三条腿就是基因药物，而CRISPR在其中扮演着极其重要的角色。

Tirtha Chakraborty（Vor Biopharma首席科学官）： 单克隆抗体无法作用于细胞内部的靶点。小分子药物在一定程度上可以，但它们也有自身的局限性。CRISPR技术彻底改变了世界，因为它能够进入细胞内部，击中那些以前完全无法成药的靶点。你不需要靶向蛋白质分子，你可以靶向基因组中永远不会以蛋白质或RNA形式表达的部分。

如今，我们知道基因组中有很大一部分不会被表达，但却发挥着非常重要的作用。如何操控那些一直躲开所有药物的部分呢？更新技术的出现正是因为以前的系统未能解决这些问题。

话虽如此，CRISPR是一种经典的核酸疗法。任何核酸疗法都需要与递送技术形成强有力的配合。CRISPR作为一个平台的成功也带来了对进化的需求。

Rodger Novak（SR One风险合伙人）： 这要追溯到学术界。数千个实验室推动了CRISPR基因编辑的创新。你几乎可以看到整个生命科学学术领域都在共同应用一项技术。我认为除了PCR检测之外，我们从未见过一项技术被如此广泛地普及。

CRISPR是我们在过去20年中看到的生命科学领域最具根本性的创新之一。它将对未来产生巨大影响。

埃马纽埃尔·沙尔庞捷（CRISPR Therapeutics联合创始人）： 这一里程碑无疑凸显了微生物学领域基础研究的重要性。我对CRISPR研究和应用发展到这一历史性时刻的速度感到由衷惊叹。

我向CRISPR Therapeutics团队致以最诚挚的感谢，感谢他们为开发CRISPR/Cas9技术所付出的努力和承诺。

Stuart Orkin： 这项批准是最终的回报，让一切回到了原点。我起步的时候，我们几乎连基因克隆都很困难，完全没有想到有一天能做到现在所能做到的事情。这是对我整个职业生涯的肯定。

David Altshuler： 当我在麻省总医院实习并在重症监护室工作时，我收治了一位发生镰状细胞危象的年轻男子。他当天晚些时候去世了。他的镰状细胞病导致他的一块骨头坏死，骨髓进入了血液。我从未忘记这件事。

这不是一个关于CRISPR的故事。CRISPR只是达到目的的手段。目的是帮助镰状细胞病患者。

本·菲德勒对本文有报道贡献。