FDA早产药物撤市决定临近：患者与监管机构成焦点

妮可的第一个孩子早产了两个月。怀上第二胎时，因担心再次早产，她了解到一种激素注射剂可降低风险。

“生完第一个孩子后，连新生儿重症监护室的人都一直告诉我，‘如果再怀孕，你必须打这种针。’”妮可回忆道。

医生告诉她，这种名为Makena的药物是她预防早产的唯一选择——早产与婴儿死亡和残疾风险升高相关。但没人提及该药的批准是有条件的，其有效性也存疑。

“他们告诉我，获益大于风险。”妮可说。为保护隐私，BioPharma Dive隐去了她的全名。

妮可遵医嘱用药，最终在孕38周分娩了她口中的“Makena宝宝”，距足月仅一步之遥。她认为该药应对自己第二次怀孕期间开始的持续性膀胱和激素问题负责，并担忧药物对胎儿在宫内的影响。

早产的病因尚不完全清楚，但某些因素与之相关，包括生活方式、宫颈过短及既往早产史。美国疾病控制与预防中心数据显示，2021年美国约每10例分娩中就有1例为早产，为2007年以来最高水平。

妮可使用Makena时，该药已在美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准下上市九年，用于预防早产。批准的前提是，其制造商须在后续试验中证实Makena确实能降低早产风险。

然而，在支持性证据逾期多年后，2019年公布的一项确证性临床试验结果显示，与安慰剂相比，Makena并未降低早产率。

此后数年，Makena成为检验FDA撤回未通过强制后续试验药物之权力的争议性案例。FDA顾问、部分医生及曾被开具该药的女性均敦促FDA采取行动，理由是Makena获益不确定且存在已知风险。

“如果药物在证实无效后仍留在市场，那FDA存在的意义就值得质疑。”助产士、咨询公司Primary Maternity Care首席执行官艾米·罗马诺在10月FDA听证会上表示。

该药目前的所有者、私募股权支持的Covis Pharma则抵制FDA撤销Makena批准的努力。也有医生感到矛盾——若Makena撤市，高风险女性将无药可用。

FDA最高领导层——局长罗伯特·卡利夫和首席科学家南曼杰·邦普斯——预计将很快作出决定，可能就在本月。裁决将决定Makena的未来，并受到制药行业的密切关注。

已知风险，获益未明

Makena由一种名为己酸羟孕酮的合成激素构成。该激素最初由百时美施贵宝以不同名称销售，自1950年代以来用于多种妇产科疾病，但不包括早产预防。百时美施贵宝于1990年代末停止销售后，该药退出市场。

2011年，KV制药公司凭借一项由美国国立卫生研究院开展的2003年临床试验，获得FDA加速批准，使该激素以Makena之名用于至少有一次早产史的孕妇。该试验显示，接受注射的女性在孕37周前分娩的比率降低约三分之一。

KV被要求完成一项更大规模的研究以确认获益，该责任在2014年Amag制药收购KV后由其继承。然而进展缓慢，结果直到2019年才公布。数据显示，Makena既未降低早产率，也未改善早产儿的健康状况，其市场地位因此受到质疑。

“在我们看来，该药本就不应基于2003年那项试验获批。”倡导组织Public Citizen健康研究组主任迈克尔·卡罗姆表示。

“结合设计良好、规模更大的上市后试验显示无获益的结果，我们很清楚该药应撤市，因为它对批准用途无效。”卡罗姆补充道。作为FDA和制药行业的经常性批评者，Public Citizen一直反对Makena继续销售。

Makena获益的不确定性使人们更加关注其风险。虽然2003年研究和确证性试验均未对该药安全性提出重大警示，但Makena仍伴随副作用，且在2003年试验中与较高的流产和死产数量相关。

“如果某事物没有获益，那就只有风险。而风险确实存在。”罗马诺在最近的FDA会议上呼吁撤药。

马萨诸塞州弗雷明汉的母胎医学专家亚当·乌拉托也持同样观点。“我们基本上给孕妇注射了20年一种无效且对母婴有风险的合成激素。”乌拉托说。

监管聚光灯下

去年秋天，FDA召集的专家顾问会议对罗马诺和乌拉托的诸多担忧进行了辩论。该听证会是FDA与该药所有者围绕研究失败展开的多年监管拉锯战的最新一步。

FDA于2020年10月首次尝试将Makena撤市，此前一年，同一顾问委员会以9比7投票支持FDA撤销该药批准。

彼时，Makena又换了新东家——Covis刚完成对Amag的收购。两家公司对FDA的提议提出异议，要求举行第二次听证，使流程拖延，最终促成去年10月为期三天的会议。

会上，医生、专家和患者分别作证反对和支持Makena。Covis辩称，该药应有限制地留在市场，同时开展另一项试验。

“我认为Makena目前或许就该处于那种状态。”俄勒冈健康与科学大学母胎医学专家、产科医生亚伦·考伊表示。

作为去年10月FDA小组成员，考伊投票反对Makena按现状留市，呼吁在高风险人群中进一步研究。但他在采访中补充说，虽然Makena的证据似乎不符合FDA批准标准，但许多药物被医生超说明书用于特定人群。

“我会提供该药，并与患者讨论目前并不完美的证据，将其视为患者与医生之间‘共同医疗决策’的机会。”

FDA辩称，在Covis开展另一项试验期间让Makena留市“不可行”，因为在一款仍在售的药物试验中给女性使用安慰剂很困难。结果也不会很快出炉——Covis估计一项招募400名参与者的试验需四至六年才能完成。

Covis及支持Makena的人士还援引其作为唯一获批降低早产风险药物的地位，而美国早产发生率正持续上升。

“这是唯一安全有效的药物，你们却要将其撤市，不让一些最弱势的患者群体获得它。”倡导组织全国消费者联盟首席执行官萨莉·格林伯格在10月会议上作证支持Makena。

最终，FDA顾问未被说服。他们以14比1投票建议FDA将Makena撤市，为机构行动提供了支持。Covis和FDA审评办公室的最终文件须在3月6日前提交，之后卡利夫和邦普斯将作出机构决定。

公平性之争

在主张保留Makena时，Covis指出该药对黑人女性可能有更大获益——黑人女性的早产率高于白人或西班牙裔女性。

公司立场基于促成Makena获批的2003年试验数据。该研究中310名接受药物的参与者中有273人为非西班牙裔黑人。

相比之下，确证性研究在欧洲开展，入组者多为白人女性。Covis因此认为，该试验未能反映Makena在高风险个体中的获益。

“这些患者群体服务不足，未获得确保安全妊娠所需的关注和研究。”格林伯格说，“这一群体本就面临医疗可及性问题，这使确保他们获得安全有效的药物治疗更加困难。”

但在10月会议上，顾问们对Covis的说法持怀疑态度。据FDA称，确证性试验中没有任何女性亚组从Makena中获益，包括入组的黑人女性。

俄勒冈健康与科学大学的考伊同样对按种族归因Makena获益差异持谨慎态度。

“没有证据表明黑人女性与多数人群——白人女性或其他种族族裔群体——存在生物学差异。”考伊说，“更合理的推测是，美国及其他国家中系统性种族主义和结构性种族主义的影响，都会损害整体健康。”

复方制剂的另一场辩论

在Makena于2011年获批前，其成分己酸羟孕酮可在复方药房获得——这是一个监管灰色地带，不受品牌药同等的制药监管约束。

FDA的批准改变了这一局面，因为机构敦促医生开具其批准的制剂。但实践中，FDA最初拒绝对继续复方己酸羟孕酮的药房采取行动。KV制药曾因将Makena定价远高于复方版本而受到批评，后来起诉FDA以限制复方产品的可获得性。

2014年底收购KV后，Amag推出了一种更方便的剂型，旨在取代复方己酸羟孕酮的使用并提振销售。

2015年至2019年间，Amag每年录得数亿美元的Makena销售额，其中相当一部分来自州医疗补助计划。据远程医疗公司GoodRx数据，目前每周一次Makena注射的平均零售价约为1500美元。

在10月会议上，Covis辩称，撤市将促使医生再次转向复方替代品，并声称这将给患者带来更大的安全风险。

“关于复方制剂，FDA已认识到，不必要地使用复方药物会使患者不必要地暴露于潜在严重健康风险。”代表Covis的盛德律师事务所合伙人丽贝卡·伍德在10月会议上表示。

但FDA反驳称，自确证性试验阴性结果公布以来，Makena的使用量已下降近一半。撤市可能导致处方量进一步下降，且FDA表示，撤市后药房将被禁止复方该药用于早产预防。

行动呼吁？

一些人认为，Makena多年来一直是降低早产风险的唯一可用药物，这本身反映了一个更广泛的问题。

“早产是围产期死亡、婴儿死亡和婴儿长期疾病的主要因素。”考伊说，“所以为什么我们不愿投入更多资金去理解和预防它，我不完全明白。”

生殖医学在制药公司中通常隶属于女性健康部门，历来获得的投资少于其他治疗领域。母胎医学获得的资金更少。

“对妊娠及妊娠相关疾病的投入几乎应比其他领域更多，因为它长期投资不足。”考伊说。

围绕Makena的辩论也揭示了科学界对早产及其病因知之甚少。

“早产是多因素导致的，认为我们能找到一种‘银弹’药物解决所有早产——鉴于其复杂性，这相当不切实际。”乌拉托说。

孕酮是合成己酸羟孕酮的化学基础，已知支持妊娠，低水平与流产相关。其某些形式也用于避孕药。

“除了知道孕酮是妊娠期产生的激素、我们认为它与维持妊娠有关外，我们并不完全理解其机制。”考伊说，“对机制理解的缺乏是妊娠领域普遍问题的一部分。我们并不真正了解早产的成因。”

与此同时，处于妮可境地的女性将继续寻找答案。妮可记得曾询问是否有其他方法可预防再次早产。“医生告诉我，这是唯一能预防早产的药物。”妮可说。

在乌拉托看来，即使开发出Makena之外的另一种药物，恰当的预防也不仅需要药物。研究投入不足、健康公平以及美国对待孕妇的方式等系统性问题同样重要。

“我认为需要吸取教训。”乌拉托说，“我们不应错过这个机会，去总结这里发生了什么，以及（医疗）系统中究竟哪里出了问题。”