大型制药公司即将面临的威胁：一场“构造级”专利悬崖
在上一个十年之初，大型制药公司正在收缩。曾推动多年增长的畅销药物正失去专利保护，使行业巨头面临仿制药竞争。由此产生的影响如此之大，以至于暂时阻止了美国药品支出持续攀升的势头。
如今，大型制药公司正面临更大的“专利悬崖”， 到2030年，超过2000亿美元的年收入面临风险 。但这一次，许多失去市场独占权的品牌药是生物制品，由活细胞制造，而非此前主导制药畅销榜的化学药片。
这些生物药，如艾伯维的抗炎药修美乐和默沙东的畅销抗癌药可瑞达，将面临所谓的生物类似药的竞争，与仿制药不同，生物类似药可能不易被直接替代。尽管如此，对制药公司而言，这将是一个充满挑战的时期，因为它们需要充实研发管线，并谨慎管理新产品上市，以弥补收入损失。
“这具有地壳变动般的规模，”安永咨询公司健康科学市场负责人阿尔达·乌拉尔表示。他补充说，即将到来的专利到期“覆盖了大多数畅销药”。
除了修美乐和可瑞达，百时美施贵宝的免疫疗法Opdivo、强生的免疫疾病药物喜达诺以及再生元的眼科治疗药物Eylea也将在本十年内失去专利保护。
该 上个月，安进推出了修美乐的仿制版本 这标志着整个行业即将面临的专利悬崖的开始。到年中，还将有九种修美乐生物类似药上市。因此，该药物在美国的销售额（2022年总计186亿美元）预计将逐步萎缩。
另一种悬崖
不过，修美乐及其他类似重磅生物制剂的销售下滑模式预计会因几个原因而有所不同。
例如，许多生物类似药将不具备可互换性，即药剂师无法直接替代使用。与此同时，医生可能不愿将使用品牌药且病情稳定的患者换药，这意味着最初最可能接受生物类似药的是新确诊的慢性病患者。此外，由于生物类似药的研发和生产成本更高，其制造商无法像仿制药片剂那样大幅降价。
“如果你追踪一种典型的小分子药物进入仿制药阶段后的销售情况，它确实会断崖式下跌——30到90天内可能失去80%的市场份额，价格还会进一步下降，”Oblon、McClelland、Maier & Neustadt律师事务所专注于生命科学知识产权的高级合伙人理查德·凯利表示。
“[生物类似药]必须有人去推销，”他补充道。“[销售人员]必须四处拜访医生来推销药物。它只是医药代表包里的又一件产品。”
以他汀类药物立普妥为例，它曾是全球最赚钱的药物。其销售额从2010年（美国市场面临仿制药竞争的前一年）的近110亿美元，降至2012年的40亿美元。同期，辉瑞的总收入从680亿美元降至590亿美元。
就 Humira 而言，预计其销量下滑将更为平缓。根据 Evaluate Pharma 的数据，该公司预计在2024年仍能保留其2022年美国收入的超过三分之一，并到2030年保持超过20亿美元的收入。
尽管如此，影响仍将显现：艾伯维公司和分析师均预计，由于 Humira 的竞争，公司整体收入至少会下滑一年。而且 艾伯维高管最近表示，2024年的销售 可能也会疲软，这推翻了此前关于公司届时将恢复增长的预测。
Humira 销售额的下滑将受到整个行业密切关注，因为高管和投资者都在试图了解生物类似药进入市场的长期影响。早期的生物类似药 并未像支付方和立法者所希望的那样影响价格，部分原因是仿制药物数量不多。（虽然目前美国已批准40种生物类似药 ，但市场上仅有26种。）品牌药企还成功利用合同和回扣来抵御竞争。
然而，分析师和行业专家认为，Humira 仿制药的庞大数量以及可互换产品的上市，将使它们能够从艾伯维手中夺取市场份额。
AbbVie面临的主要问题是，它能否通过两款替代产品迅速恢复：用于治疗银屑病和克罗恩病的Skyrizi，以及用于治疗类风湿性关节炎和其他几种炎症性疾病的Rinvoq。该公司已 上调了对这两款药物的预测 ，现预计到2027年两者合计销售额将达到210亿美元，大致相当于Humira的销售峰值。
Humira之所以能取得如此巨大的销售额，一个主要原因是它获批用于治疗多种不同的自身免疫性疾病。然而，对于后续的生物类似药，这样做的动力可能会 受到《通胀削减法案》的限制，该法案赋予联邦政府在Medicare内协商降低价格的权力，Mizuho Securities的高级生物制药分析师Mara Goldstein表示。
“我们正在实时经历这一切，这有点挑战性，”她说。“它是否真的会抑制适应症的开发？企业是否会在专利悬崖之前继续投资新的临床试验？[该法案]如何改变随时间推移所投入资金的价值？”
需要学习的新教训
AbbVie通过 2019年与Allergan的合并交易 吸取了上一次专利悬崖的教训，这笔交易为其带来了足够的新收入，以抵御Humira销售额预期中的下滑。其做法与大型制药公司在2010年代专利悬崖前的策略类似，当时促成了辉瑞与惠氏、默克与先灵葆雅的大型合并。
然而，这次超级并购或许并非答案。首先，当前制药行业的高管们已表示，由于合并两家公司的复杂性，他们对大型交易持谨慎态度。此外，关于此类交易对市场估值及后续研发生产力的影响，也存在争议。
另一个原因是，经过多年的行业整合，已没有多少大型制药公司能作为有吸引力的并购目标。戈尔茨坦表示，那些留存下来的公司自身也面临专利悬崖。
相反，对新产品的寻找要么在大药企自己的实验室里，要么在较小的生物技术公司的实验室里进行。艾伯维已经有两款后继重磅药物在酝酿中，这表明它能够执行前一种策略。
然而，在整个行业中，大药企的“研发生产力并不一定与研发投资相匹配”，乌拉尔表示。根据两家机构的数据，过去十年中，除少数例外，研发生产力和回报率每年都在稳步下降。 IQVIA 和 德勤.
与此同时，在生物技术领域，“可能没有足够的资产可供选择，”乌拉尔补充道。“争夺成熟资产的竞争将会很激烈，而这类资产并不多。”
这场争夺将由大量现金储备推动。杰富瑞分析师迈克尔·伊估计，大型制药公司拥有5000亿美元现金可用于收购和其他管线建设交易。伊在2月5日给客户的报告中写道，中小型生物技术公司的估值同时出现下降，限制了它们的财务选择。
大型制药公司通过收购、许可或内部研发所追逐的实验性药物，可能也需要有所不同。它们或许能在能够生成多种新药的开发平台中找到优势，例如 信使RNA, 基因编辑 或 下一代 抗体技术，或在对多种适应症都有前景的药物中寻找优势。
咨询公司ZS的全球生物制药负责人Bill Coyle表示，然而，像Humira那样规模的畅销药可能越来越难以实现，这将改变制药商开发和商业化新产品的方式。例如，AbbVie需要两种药物——Sykrizi和Rinvoq——来替代Humira的销售额。
他说：“我认为我们可能正在进入一个畅销药减少、而更多较小产品涌现的时代。对许多大型制药公司来说，另一个转变是它们的上市节奏需要更加高效和频繁。它们需要成为更有效的新资产发布者。”
专利丛林策略
对于距离专利到期尚远的药物，通过构建“专利丛林”来延长仿制药或生物类似药进入市场的日期，是制药商正在采用的另一种策略。例如，通过 在美国为Humira构建数十项专利保护网，AbbVie在该药主要专利到期后，将生物类似药的上市推迟了七年。
业内其他公司也在寻求同样的做法。Merck正在测试静脉注射Keytruda的皮下注射版本，这可能有望获得单独的专利，并将其市场独占期延长数年。
一项针对肺癌患者使用皮下注射Keytruda的试验将于今年春季公布结果。虽然皮下注射Keytruda可能仍由医生给药，但会更加方便。凯利表示：“这不像静脉注射那样，需要坐在椅子上等一两个小时。”
其他制药公司也试图用这一策略推迟生物类似药的上市，包括强生公司及其多发性骨髓瘤药物Darzalex，以及百时美施贵宝公司及其与Keytruda竞争的Opdivo。
百时美施贵宝已经通过其药物Revlimid从这类知识产权策略中获益。这种血癌药物的独家经营权受到其原研发公司新基所持专利的保护，这些专利足够强大，能够将 大多数仿制药竞争拒之门外 直至2026年。这将使Revlimid这种小分子药物的销售下滑模式看起来更像生物药物，至少在未来几年内如此。
药品获取与知识倡议组织的创始人兼执行董事塔希尔·阿明批评制药公司的知识产权做法，他表示预计面临专利悬崖的制药公司会利用后期获得的专利来推迟竞争。
与新基在Revlimid上采取的做法类似，与仿制药公司达成有限的经销协议也可能是一种规避政府药品价格谈判的策略，因为《通胀削减法案》将这一权力仅限于那些没有竞争的产品。
“归根结底，专利制度将决定他们如何塑造市场，”他说道。