2022年下半年值得关注的10项临床试验

一款阿尔茨海默病药物，其制造商 最初表示 未奏效。 意外迹象 显示有益。尽管存在 计划 寻求FDA批准，但 数据相互矛盾.

迄今为止，卫材和渤健的阿尔茨海默病治疗药物lecanemab的研发之路，与两家公司开发Aduhelm的过程颇为相似。Aduhelm去年夏天获得了监管机构的有争议批准，但随后遭到了医生和保险公司的强烈抵制。

正是Aduhelm的获批为lecanemab打开了大门，使卫材和渤健得以 申请加速批准 基于其清除名为淀粉样蛋白的有毒斑块的能力。

但与Aduhelm不同的是，卫材和百健有机会提出更有说服力的批准理由，因为他们正在进行一项大型确证性研究，可以强化这些早期数据。

这项名为Clarity AD的试验若取得积极结果，将大大有助于说服FDA认可其疗效，同时也能增强该机构批准Aduhelm的决策依据。相反，若结果不佳，则会对礼来和罗氏正在开发的类似作用机制的治疗方案提出质疑。

预计今年秋季将公布数据读数，很可能在FDA做出批准决定之前。两家公司 招募了近2000名患者 患有早期阿尔茨海默病，在18个月内将lecanemab与安慰剂进行比较。

生物技术领域 最具争议性的临床试验之一，即Alnylam制药公司针对一种名为转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病的罕见病所开展的研究，其结果预计即将公布。

但Alnylam的研究并非今年针对这种已成为众多药企首要目标的遗传性心脏病的唯一重大数据读数。到2022年底，Intellia Therapeutics将报告一项早期阶段试验的结果，该试验在TTR心肌病患者中测试一种基因编辑疗法。

Intellia的治疗方案已 显示出前景 在以神经损伤为特征的疾病患者中，这些发现首次在临床上证明了CRISPR基因编辑可以在人体内成功运作。

不过，该疾病的神经病变形式较为罕见，且有多种有效治疗方法。Intellia高管曾表示，未来公司将专注于心肌病，这是一个市场规模更大且治疗选择更少的领域。

与Intellia之前的数据一样，研究结果将反映疾病进展，而非住院或死亡风险降低等结局。

TTR心肌病领域的药物研发者也面临新的问题。在BridgeBio Pharma的一款药物失败后，专家和行业分析师开始质疑临床开发计划是否需要进行调整。

如果Intellia的结果是积极的，将提高一种一次性治愈疗法问世的可能性，该疾病据信影响美国和欧洲多达50万人。成功也将给Alnylam带来压力， Ionis Pharmaceuticals 以及该领域的其他投资者带来压力。

Intellia还将于今年晚些时候公布另一款针对遗传性血管性水肿的CRISPR药物的初步结果。

默沙东 斥资115亿美元 收购了Acceleron Pharma及其药物sotatercept，这是去年业内第二大交易。

Sotatercept曾是Acceleron与Celgene合作的重点，但在2016年因研究优先级被降低而似乎陷入绝境。然而，Acceleron通过在肺动脉高压（一种罕见且可能致命的肺部高血压类型）中测试该药物，为sotatercept注入了新的生命力。

2020年报告的积极二期数据后来发表在 《新英格兰医学杂志》 使得Acceleron的股价飙升。不到两年后，默克公司收购了该公司，押注于sotatercept作为该疾病首创治疗药物的潜力。

默克公司很快将看到这一赌注是否会有回报。到今年年底，默克可能会公布一项名为STELLAR的研究结果，这是sotatercept四项三期临床试验中的第一项。默克不仅指望sotatercept来证明其巨额投资的合理性，还希望它能弥补其顶级抗癌药物Keytruda在2028年专利到期后将损失的营收。

然而，成功并非板上钉钉。该药物在STELLAR试验中的命运将取决于一项步行测试的结果，而这项测试被 华尔街的一些人视为 一个难以预测的研究目标。

总部位于波士顿的脑部药物研发公司Karuna Therapeutics的估值， 在2019年底飙升了数十亿美元 ，此前其最先进的实验性药物在一项精神分裂症研究中取得了积极结果。

这项约有180名参与者参与的研究显示，服用Karuna药物（名为KarXT）的患者，其症状严重程度相比服用安慰剂的患者有显著降低。Karuna还表示KarXT的耐受性良好，这一发现意义重大，因为该药物的一种活性成分在几十年前的临床试验中曾引起令人担忧的副作用。

Karuna现在希望通过两项更大规模的临床试验来为其药物建立证据基础——其中第一项名为EMERGENT-2的试验，预计将在9月底前得出结果。该试验在五周时间内评估了近250名成年精神分裂症患者，已于今年春季完成入组。

在最近的一份报告中，Jefferies分析师Chris Howerton写道，他的团队认为该试验成功的概率为75%。如果KarXT能够获得FDA批准，Howerton声称其年销售额突破10亿美元应该“毫无问题”。

从历史上看，制药公司在开发精神疾病治疗药物方面一直面临困难。过去几年中，来自 Neurocrine Biosciences 和 Acadia Pharmaceuticals 的药物作为精神分裂症的潜在治疗方法均告失败。

然而，也有几次成功案例。辉瑞拆分出的神经科学公司Cerevel Therapeutics在2021年 公布了其实验性精神分裂症药物的早期试验积极结果 。美国食品药品监督管理局还批准了两种新的精神分裂症药物——一种来自 Intra-Cellular Therapies，另一种来自 Alkermes ——分别于2019年和2021年获批。

Karuna预计其另一项精神分裂症研究EMERGENT-3——一项 因乌克兰战争而推迟的试验——将于2023年初得出结果。该公司还计划今年启动一项后期项目，评估其药物用于治疗阿尔茨海默病患者精神病的疗效。

过去几个月对 Seagen 来说动荡不安，这家公司开发名为抗体药物偶联物的癌症药物，是生物技术领域最大的公司之一。5月，其联合创始人兼长期首席执行官 Clay Siegall 辞职 ，此前他因涉嫌家庭暴力被捕并接受调查。而本月，《华尔街日报》 报道 Seagen 可能会将自己出售给默克，后者在2020年作为合作的一部分已向该公司投资10亿美元。

在这场动荡之中，Seagen 面临一项重要的临床考验：一项中期研究的结果，该研究测试其癌症药物 Padcev 联合默克的免疫疗法 Keytruda 治疗新诊断的晚期膀胱肿瘤。

甚至在收购传闻开始之前，分析师就已将该试验视为 Seagen 的催化剂。尽管该公司已将四种药物推向市场，但仍未实现持续盈利，并面临关于其长期增长的质疑。

分析师认为，膀胱癌研究的积极结果可能支持加速批准申请，并释放约70亿美元收入的市场机会，加快 Seagen 实现盈利的进程。

强劲的数据也将对默克有利。Keytruda 将在本十年晚些时候失去专利保护，但如果像 Padcev 联合方案这样的药物组合被证明成功，其生命周期可能会延长。

六年前，一家名为 Ophthotech 的生物技术公司是业内最受关注的公司之一。华尔街看好 它正在开发的一种前景眼药 被视为对Regeneron和Roche畅销药物的威胁。在该疗法 多项三期试验失败之前，股价一度攀升至每股79美元，随后引发裁员、战略重组，并更名为Iveric Bio。

尽管Iveric 转型为基因疗法公司，但Ophthotech时代遗留的一款生物药仍是其最有价值的资产。该药物名为Zimura，正在临床测试中用于治疗地理萎缩——一种目前无有效治疗方法的致盲性疾病。三期结果预计今年秋季公布。

Iveric正遵循Apellis Pharmaceuticals制定的蓝图。两家公司都在开发抑制补体系统活性的药物，补体系统是人体先天免疫反应的一部分。Apellis的药物 在后期试验中结果好坏参半 ，该公司据此于6月提交了 上市申请 。现在，Iveric希望迎头赶上。

Zimura已在一项三期试验中取得成功，其结果于2020年 发表在美国眼科学会 的期刊上。

第二项研究若也能成功，可能使Iveric的药物与Apellis的药物区分开来。FDA也已批准了Iveric的试验设计，Jefferies分析师Howerton在3月写道，如果Zimura取得成功，这将“大大降低其监管路径的风险”。

去年，安进的一款癌症药物获批，该药物 代表了靶向治疗研究的一个重要里程碑 ，即针对肿瘤的基因特征进行精准用药。安进的这款药物名为Lumakras，靶向一种名为KRAS的基因，该基因在肺癌、结肠癌和胰腺癌中经常发生突变。

在此前的四十年里，科学家和制药公司都曾尝试设计一种能有效结合突变KRAS产生的蛋白质的药物，但均告失败。Lumakras是首个成功的药物，在肺癌患者的试验中缩小了肿瘤并减缓了疾病进展。

这一早期前景使其获得了FDA的加速批准。但其最严峻的考验是一项更大规模、正在进行中的研究，该研究将Lumakras与针对KRAS突变肺癌的标准化疗进行头对头比较。

结果预计在第三季度公布，如果结果积极，可能使安进公司将其有条件批准转为全面批准。强劲的数据也将有助于这家生物技术公司在日益增长的竞争对手名单中保持领先地位。 竞争对手制药商 旨在以各自的疗法紧随Lumakras之后。

尽管华尔街普遍预期该研究将成功，但接受杰富瑞分析师调查的医生指出，化疗的反应可能因人而异，因此Lumakras组与化疗组之间的差异可能不会很大。

安进及其竞争对手也在研究KRAS药物与其他治疗方法的联合使用，这可能会产生更好的结果，尤其是在肺癌以外的领域。

非酒精性脂肪性肝炎，一种脂肪肝疾病， 据信影响数百万人，已被证明是制药商难以攻克的目标。几款备受关注的实验性药物在关键临床试验中失败。而唯一一款在 3期研究中取得成功的药物，来自Intercept制药公司，仍然 未通过审查 ，未能获得美国监管机构的批准。

这些挫折给其他公司留下了机会，华尔街分析师仍认为这是一个价值数十亿美元的市场机遇。第一家是Madrigal Pharmaceuticals，其候选药物是少数几个进入该疾病（通常称为NASH）后期测试阶段的治疗方法之一。

Madrigal于2016年通过与失败的癌症生物技术公司 Synta Pharmaceuticals进行反向合并而上市。在剥离Synta的肿瘤学研究后，Madrigal用一种促进甲状腺激素活性的药物治疗NASH，该激素有助于调节肝功能。

这种名为resmetirom的药物， 在临床测试中对某些与肝脏健康相关的生物标志物产生了积极影响 ，且没有严重的副作用。但目前尚不清楚resmetirom能否改变NASH的病程——其他在生物标志物方面取得积极结果的药物后来都未能做到这一点。

有些人持怀疑态度。例如，Raymond James分析师Steven Seedhouse在1月份给客户的报告中指出，resmetirom“不是治疗NASH的好药。”

答案将在第四季度揭晓，届时Madrigal将公布其3期研究的主要结果。Madrigal有两次成功的机会。5月，它改变了研究设计，将原本的次要研究目标提升为额外的首要终点。

SVB Securities分析师Thomas Smith当时写道，虽然“一些投资者可能质疑这一时机”，但该试验现在“更贴近”其他后期NASH研究。

一组针对名为TIGIT的细胞靶点的药物，在过去几年里引起了业界的关注。这些药物是制药公司希望能在癌症免疫疗法成功基础上更进一步的最新治疗方法。直到最近，华尔街分析师仍对它们的前景抱有强烈信心。

然而，这一前景已大为黯淡。自3月以来，罗氏的药物tiragolumab——最先进的TIGIT阻断候选药物，在 两种 类型 肺癌的III期试验中失败。这些数据更广泛地引发了人们对TIGIT这一药物类别的怀疑，导致多家开发商的股价下跌，并促使其中一家—— iTeos Therapeutics——评估下一步计划。

接下来是自2020年起合作的Arcus Biosciences和吉利德。到今年年底，它们将公布一项II期研究的结果，该研究测试其TIGIT药物domvanalimab在非小细胞肺癌患者中的疗效。

RBC Capital Markets分析师Brian Abrahams写道，Arcus和吉利德的药物在结构上与tiragolumab不同，这可能会带来更好的结果。这样的结果将对吉利德是一个提振，吉利德在 去年11月支付了7.25亿美元 从Arcus获得domvanalimab的许可。

SVB Securities的Daina Graybosch写道，积极的数据也将提振其他TIGIT药物作用机制类似的公司，如百时美施贵宝和Compugen。

不过，积极的结果仍可能遭遇质疑。毕竟，罗氏的药物在 II期试验中取得成功 ，之后却令人失望。

制药商们竞相开发比诺华、吉利德和百时美施贵宝销售的个性化CAR-T疗法更方便的“现成”替代品，这一竞争已变得十分激烈，多种不同的方法正在推进中。其中一种策略涉及对“自然杀伤”（NK）细胞进行基因改造，这些细胞具有CAR-T疗法中涉及的T细胞所不具备的特性，且被认为更安全。

Fate Therapeutics、Nkarta的NK细胞疗法，以及MD安德森癌症中心和生物技术公司Affimed共同开发的项目，在治疗血癌方面已显示出前景，且没有CAR-T相关的潜在致命副作用。

这些研究尚处于早期阶段， 尚未证明 NK细胞治疗的效果能持续多久。其他涉及T细胞的现成方法也 难以匹敌 CAR-T的持久性。Stifel分析师Benjamin Burnett写道，一些投资者怀疑，由于NK细胞固有的短寿命，它们也无法做到。Nkarta和Fate已经在测试多剂量方案。

Fate Therapeutics预计今年晚些时候公布的数据可能会给出一些答案。这家生物技术公司将报告一项实验性淋巴瘤治疗药物FT596与抗体药物利妥昔单抗联合使用的试验结果。

Burnett写道，由于数据将来自Fate迄今测试的最高剂量，结果将比之前的更新“更能说明持久性问题”，因此可能更好地表明NK细胞治疗与CAR-T相比如何。

编者按：本文此前版本错误地指出，Karuna的EMERGENT-2试验因乌克兰战争而推迟，且Cerevel的数据于2019年公布。