据两位当时在场的昔日学生回忆，这款药物的起点相当朴素。

大约十年前，Justin Klee和Josh Cohen还是布朗大学的本科生。他们没有资金、没有实验室空间，对生物技术行业也一无所知。他们拥有的只是一个想法——通过组合一对特定的化学物质，或许能够对抗大脑和神经系统退行性疾病。

经过多年测试，Klee和Cohen开发的药物目前正在美国、欧洲和加拿大寻求获批，用于治疗俗称“渐冻症”的肌萎缩侧索硬化（ALS）。如果获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，这将是五年来首款进入市场的新ALS药物，为目前寥寥可数的治疗选择增添一员。

在对这款名为AMX0035的药物做出裁决之前，FDA已邀请一批神经科学和药物开发领域的专家提供意见。该专家组定于周三开会，就Klee、Cohen及其创立的公司Amylyx Pharmaceuticals是否已积累足够证据支持AMX0035获批进行投票。

FDA通常会遵循其专家顾问的建议，但并非总是如此。例如，去年该机构批准了渤健开发的一款阿尔茨海默病药物，这是同类首创的大胆决定。该决定因多重原因引发争议，其中尤为突出的是，顾问以及FDA自己的统计学家都强烈反对该药物——后者现以Aduhelm之名销售。

AMX0035或许不会引发同样激烈的争论。然而，周三的会议仍可能掀起波澜，因为有人对Amylyx数据的强度以及该公司开展和分析临床试验的方式提出了质疑。

FDA对该药物的立场也并非完全明朗，这可能会提高此次顾问会议的利害关系。去年4月，Amylyx表示，FDA希望其在提交AMX0035之前再开展一项大型临床试验，这一披露遭到了患者和倡导组织的强烈反对。但不久之后，FDA与ALS倡导者会面，到9月已修改了要求，允许Amylyx在提交审批申请的同时开展补充研究。

不过，FDA对Amylyx的药物确实表现出明显的保留意见。在本周顾问会议前发布的简报文件中，该机构科学家认为Amylyx收集的主要证据“并非特别有说服力”。工作人员还表示，解读该药物在一项关键临床研究中的表现“颇具挑战性”，因为除其他问题外，Amylyx在评估数据时做出了“可能不正确的假设”。

Amylyx的市值此前已累计超过10亿美元，周一在FDA意见公布后，其股价下跌超过50%。

一款ALS药物的起源

Klee和Cohen于2013年创立了Amylyx，当时他们即将完成神经科学和生物医学工程学位。

公司的起源，以及其旗舰药物的由来，始于一个宏大的目标。“我背景是工程师，所以我常常以极度简化的方式思考问题，”Cohen在去年12月告诉BioPharma Dive。“当时的想法是：只要神经元保持连接并持续放电，你就应该没事。”

但如何做到这一点，尤其是在以神经元死亡和衰退为特征的疾病中，仍然是个谜。当时，专门获批用于ALS的药物只有一种，且仅提供很小的生存获益。

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Amylyx联合创始人Justin Klee和Josh Cohen在AMX0035生产现场。
图片来源：Amylyx

Cohen和Klee仔细研读了研究文献，在一张纸上绘制出神经细胞降解的各种途径。他们最终得到了一张相互关联的蛋白质网络，并着手确定药物最可能产生影响的靶点。由于资源有限，Cohen表示他们选择“查阅文献，看是否存在能可靠作用于我们想要靶点的化合物。我们就是这样找到AMX0035的。”

Amylyx的药物实际上是两种化学物质的组合——苯丁酸钠和牛磺熊去氧胆酸，动物研究表明它们可以保护神经细胞。Cohen表示，该药物的首次实验是将大鼠神经元暴露于足以杀死大部分细胞的过氧化氢中。这些神经元同时接受了该组合药物的处理，结果据Cohen称，几乎所有细胞都被“救回”，这让他和Klee确信他们正在研究有前景的东西。

手握超出预期的结果，Klee和Cohen得出结论，他们无需进一步优化药物。他们加速完成了临床前工作，在获得FDA许可后，将AMX0035推进至人体测试，并行开展了一项小型早期研究以及一项名为CENTAUR的更大规模中期试验——后者将成为Amylyx审批申请的核心。

治疗ALS的“一大步”？

CENTAUR于2017年6月启动，最终招募了近140名病情快速进展的ALS患者，这些患者要么有已知的遗传关联，要么属于“散发性”病例——即医生不确定确切病因。

研究的主要阶段持续了两年多一点。结果于2020年9月公开，当时发表在《新英格兰医学杂志》上。研究人员发现，与安慰剂相比，服用Amylyx药物的患者功能衰退速度略慢——这是通过一份评估ALS严重程度的评分表来衡量的，该评分表考察患者执行呼吸、说话、行走和书写等基本功能的能力。

进一步分析显示，服药者的中位生存期延长了六到七个月。（FDA文件显示，当计算中纳入更多数据时，这一差异缩小至约五个月。）

“我认为这是渐进式的，但这是一个重要的增量，”该研究的首席研究员之一、麻省总医院Sean M. Healey & AMG ALS中心主任Merit Cudkowicz说。“这确实是第一款既能减缓功能丧失又能延长生存期的药物。这是一大步。”

尽管Amylyx和医生都认为该研究是成功的，但研究及其结果并非全然积极。在针对住院率和整体肌力等健康指标的额外测试中，Amylyx的药物并未显著优于安慰剂。服用AMX0035的患者病情仍在继续恶化，他们在入组后存活长达两年的几率约为50%。

在NEJM同期发表的社论中，两位神经科学专家Michael Benatar和Michael McDermott认为，研究中“缺乏令人信服的支持性证据”引发了对AMX0035有效性的质疑。

FDA科学家在周一公布的文件中也表达了类似担忧。他们认为与功能衰退相关的数据较为薄弱，且可能因测量方式而受损。此外还存在大量缺失数据，FDA工作人员指出，如果将这些数据纳入分析，可能会改变研究的结论。

至于所提出的生存获益，FDA工作人员认为支持性证据并不令人信服。

“生存获益在整体上缺乏统计学说服力，加上结果缺乏可重复性，这引发担忧：所观察到的适度生存获益可能源于潜在的疾病异质性，而非药物效应，”他们写道。

Klee和Cohen承认其药物的局限性，其他人也是如此。

“它看起来很有前景，”西奈山医院神经学家、CENTAUR研究者之一Steve Scelsa在去年年底的一次采访中说。“但即便是这样的治疗，效果也极为有限。六个月后的差异可能只是从需要拐杖变成需要助行器，但走路仍然困难；或者从能自己切食物变成需要别人帮忙。”

Cudkowicz也表示，与正在开发的其他ALS疗法相比，AMX0035背后的“科学依据较少”。

“我不知道人们是否会预料到他们在试验中取得的成功，”Cudkowicz告诉BioPharma Dive。即便如此，“这也说明你可能以为自己无所不知，但实际上可能错得很离谱。”

FDA的艰难处境

对于患者及其照护者来说，Amylyx的药物在一个屡遭挫折的研究领域已成为希望之源。就在过去几年里，来自渤健、Alexion Pharmaceuticals、Cytokinetics和Brainstorm Cell Therapeutics的实验性ALS疗法都在备受关注的临床试验中失利。

与此同时，对于面临极其艰难预后且治疗选择寥寥的患者而言，适度的获益仍可能具有重要意义。

因此，当Amylyx去年春天披露FDA希望在审评其药物之前看到额外临床试验数据时，患者倡导团体的反应迅速而强烈。

“我们已要求FDA尽快批准AMX0035。到目前为止，这些呼吁都被忽视了，”ALS协会总裁兼首席执行官Calaneet Balas在Amylyx公告后不久发表的一份声明中说。（该非营利组织与其他机构一起，已向Amylyx提供约200万美元用于资助AMX0035的开发，并在其网站上将该生物技术公司列为企业合作伙伴。）

面对这种反弹，FDA允许Amylyx在开展额外试验的同时申请审批。周三公布的文件显示，尽管FDA对Amylyx的数据有明显保留，该机构仍邀请该公司提交申请，以便更彻底地审评这些数据。

投资银行Evercore ISI的分析师在最近给客户的一份报告中认为，正是倡导者的压力促使FDA改变了立场。

在周三会议之前的几周里，数百条评论已提交给FDA，其中许多支持Amylyx的药物，并强调即使是适度的获益也可能对ALS确诊患者产生的影响。

除了Amylyx和FDA工作人员的证词外，该机构的顾问还将在会议上听取公众意见，这是FDA审评过程中的最后一个主要步骤。

监管机构的最终裁决预计将于6月29日前作出。