在寻找新的肌萎缩侧索硬化症药物的过程中，研究人员看到了进展，也看到了前路漫漫

长期以来，人们的想法一直如此。要在医学研究领域有所建树，选择一个有前景的研究方向至关重要。这往往意味着要避开肌萎缩侧索硬化症。

肌萎缩侧索硬化症，简称ALS，是一种进行性且致命的疾病，会导致神经退化。这种疾病在一个多世纪前首次被发现，但直到20世纪30年代末著名棒球运动员卢·格里克被确诊后，才广为人知。

如今， 据估计 ，美国约有3万人患有ALS，每年新增病例5000例。这些患者迫切需要新的治疗方法；然而，这种疾病复杂的生物学特性阻碍了大多数开发有效药物的尝试。美国食品药品监督管理局迄今仅批准了三种药物，且每种都有局限性。ALS患者确诊后平均存活时间仍约为四年。

不过，专家表示仍有希望的理由。科学和技术上的突破为药物研发者提供了更好的工具来理解并可能对抗ALS。患者可能很快会有另一种治疗方法——一种已被证明能适度减缓病情恶化并帮助延长寿命的药片，如果更先进的方法取得成功，未来几年内可能会有更多选择。

“科学确实令人振奋，我认为这正推动许多公司开展相关项目，”麻省总医院肖恩·M·希利与AMG ALS中心主任梅里特·库德科维茨表示。

“我记得有人告诉我，从事ALS研究是一条死胡同的职业，”她补充道。如今，“现在是成为ALS科学家的热门时期。他们都想要你。”

但与许多大脑疾病一样，关于ALS的许多问题仍不清楚。例如，绝大多数病例是“散发性”的，这意味着其病因尚未被完全理解。

对于希望攻克这种疾病的制药公司来说，这些不确定性构成了重大障碍。仅在过去一年中，来自 Brainstorm Therapeutics, Alexion Pharmaceuticals 和 Biogen ——这家全球最大的专注于神经科学的生物技术公司——的实验性治疗都在后期临床试验中受挫，削弱了医生、患者和投资者的热情。

而对于患者倡导者来说，这些持续的挫折只会 加剧了呼吁 ，要求企业加快研究，并要求药品监管机构更加灵活地工作。

“药物开发过程需要很长时间。而当你的生命只剩下一年、两年、三年时，你根本没有时间等待，”拉里·法利维纳说道。他是患者倡导组织ALS协会的董事会成员，并于2017年被诊断出患有病程较慢的ALS。

ALS药物的重要一年

在美国，ALS患者的治疗选择很少。有一种名为利鲁唑的药物，于1995年获批，已被证明可以将生存期延长几个月。还有Nuedexta，于2011年获批用于治疗该疾病的一种症状。此外还有Radicava，于2017年获批用于减缓与ALS相关的身体功能衰退。

据库德科维茨称，大约五分之四的美国患者服用利鲁唑，因为这种药物似乎能持续延长患者生命，且没有严重的副作用。

而使用Radicava的患者则少得多，主要是因为其给药方式。该药物需要每天输注一小时，每月约持续三分之一的时间。这种不便，加上其效果往往有限，导致许多患者认为它不值得使用。

"对任何一位患者来说，你很难真正注意到他们用药与否的差别。这种益处只有在试验中才能看到，"纽约西奈山医院的神经学家斯蒂芬·塞尔萨说道。

不过，另一种选择可能即将出现。

2019年，总部位于马萨诸塞州剑桥市的小型制药公司Amylyx Pharmaceuticals宣布，其一直在研发的一种药物在一项安慰剂对照临床试验中似乎能延缓肌萎缩侧索硬化症的进展。后来发表在 《新英格兰医学杂志》 上的结果显示，服用该药物（名为AMX0035）的患者，在用于评估肌萎缩侧索硬化症患者说话、行走、呼吸及执行其他基本功能的评分量表上，平均得分高出几分。

进一步分析发现 早期迹象表明该药物能延长患者寿命。对135名研究参与者的观察显示，接受AMX0035治疗的患者中位生存期略超过两年——比接受安慰剂的患者长约六个半月。

专家指出，尽管Amylyx的药物效果积极，但仍然有限。服用该药的患者病情继续恶化，他们在加入研究后存活两年的几率约为50%。研究还发现，在呼吸、住院率和整体肌肉力量等健康指标的次要测试中，AMX0035的表现并未显著优于安慰剂。

Amylyx的创始人承认其药物的局限性。但他们和其他人一样，认为这是朝着正确方向迈出的一步。

“我确实认为这是渐进式的，但这是一个重要的进步，”曾协助领导AMX0035研究的Cudkowicz说。“这确实是第一种既能减缓功能丧失又能延长生存期的药物。这是迈出的一大步。”

Amylyx已 向监管机构申请 在加拿大和美国的药物批准，并计划在今年年底前在欧洲采取同样行动。美国食品药品监督管理局尚未决定是否审查AMX0035，但如果决定审查，批准结果将在2022年某个时候公布。

“我们为所获得的数据感到非常自豪，”Amylyx的联合创始人之一Justin Klee说。“但还有很多事情要做，也有许多其他机会。”

企业已经开始探索其中一些机会。瑞士制药巨头诺华正在研究一种旨在阻断神经系统中与炎症相关蛋白质的药物。另一款来自神经科学公司Alector的药物，则靶向一种在大脑内外细胞中执行关键功能的蛋白质。该药物正在多种神经退行性疾病中进行测试，包括肌萎缩侧索硬化症。

渤健及其长期合作伙伴Ionis Pharmaceuticals也备受关注，其少数实验性药物已进入人体试验的最后阶段。

这款名为tofersen的药物采用了一项技术，虽然该技术并非新创，但得益于美国食品药品监督管理局近期在其他疾病领域的一系列批准，其有效性日益得到验证。Tofersen也是大量针对基因在肌萎缩侧索硬化症中作用的研究的副产品。

然而，最近的一次挫折令人们对它能否在临床试验之外上市产生了疑虑。

聚焦基因

人类基因组一直是抗击疾病中宝贵的信息来源。DNA于20世纪70年代中期首次完成测序。不到十年后，亨廷顿氏病——同样以神经细胞进行性破坏为特征——成为第一种 被追溯到特定染色体变化的疾病.

首个与肌萎缩侧索硬化症相关的基因名为SOD1，于 1993年被发现。此后，科学家又发现了至少 数十个 似乎对该疾病有一定影响的基因。

这些发现鼓舞了ALS研究者和医生，尤其是随着制药技术的进步，靶向基因变得更加容易。例如，Tofersen是一种被称为反义疗法的精准医学，意味着它能阻断人体细胞执行用于制造某些蛋白质的基因指令。具体来说，它旨在抑制SOD1基因的活性。

西奈山医院的Scelsa表示：“我确实认为，既然我们已知靶点，遗传性形式将率先取得重大突破，找到真正能改变疾病进程的治疗方法。”

然而，在SOD1被发现近三十年后，研究人员仍在寻找这些突破。在许多情况下，药物开发者尚不确定如何最好地靶向这些基因，或如何以能积极影响功能或生存的方式对其进行调控。就在两个月前，Biogen和Ionis 公布了一项后期研究的结果 ，该研究针对tofersen，虽然该药物确实大幅降低了SOD1蛋白以及与ALS相关的另一种化学标志物的水平，但在减缓疾病进展方面并不比安慰剂更有效。

Biogen表示，将与监管机构和更广泛的ALS社区讨论这些数据，以确定tofersen的未来。

ALS协会研究副总裁Kuldip Dave表示：“技术已经进步了很多……识别靶点很容易。但问题是，我们真的能操控靶点吗？我认为这是第一个挑战，第一个转变：从靶点识别到靶点验证。”

此外，与ALS相关的基因突变仅在极少数患者中被观察到。随着更多基因研究的开展，这一比例可能会增加；但与此同时，据估计至少90%的病例没有已知病因。

对于这些患者来说，新的治疗方法可能更难获得。

“对于散发性ALS，我们确实不了解，”芝加哥大学ALS和运动神经元疾病诊所主任雷蒙德·鲁斯说。“我们不知道是否存在多种基因加环境因素的共同作用，也不知道涉及哪些基因和哪些环境因素。我们正在努力探索。”

不过，研究人员并未放弃。一项 联邦临床试验数据库的检索 显示，至少有60项评估潜在ALS药物治疗并正在招募参与者的研究。其中许多研究正在招募散发性疾病患者。

与过去十年癌症和某些遗传性疾病（如囊性纤维化）治疗方式的演变类似，人们希望像Amylyx公司那种针对散发性和遗传性ALS进行测试的疗法，能够改善患者的日常生活，并帮助他们在更专门的药物开发出来之前维持生命。

以更精准方式使用的技术也可能对更广泛的人群有价值。例如，Biogen正在资助一项小型研究，测试一种不同的反义疗法，旨在阻止许多ALS患者体内观察到的毒性蛋白质的积累。

“整个领域都对此感到兴奋，”库德科维茨说，“因为这基本上是在借鉴家族性疾病的工具和技术，从而研发出可能也适用于散发性疾病的疗法。”

前路漫漫

与其他神经退行性疾病一样，研究人员似乎一致认为，治疗ALS的最佳方案将是多种药物的组合。然而，识别和测试这些联合疗法可能很困难，正如Amylyx在AMX0035上遇到的情况——该药物本身就是两种药物的组合。

“随着研究的推进，我们意识到开发联合药物会带来多少额外的挑战，”Amylyx的另一位联合创始人乔什·科恩说。

“单一药物只需担心剂量问题，而联合药物则需要担心剂量的平方，”他说，“你需要担心A成分的水平、B成分的水平，以及它们之间的相互作用。这贯穿了从毒理学研究到生产制造的每一个环节。”

另一个障碍是，尽管许多研究人员认为更早治疗患者可能会带来更好的结果，但ALS即使在症状开始显现后也很难确诊。

ALS协会的法利维纳深知这一障碍。在训练马拉松时，现年53岁的他说自己注意到左臂无力，后来蔓延到腿部。尽管进行了无数次检查和就医，法利维纳还是花了几年时间才被正式确诊。

“这不像你只要做个血液检查就行，”他说，“这更像是一个过程：‘我们必须排除其他所有可能性。’我相信没有医生愿意告诉病人他们患上了无法治愈的绝症，所以他们想要排除其他一切可能也是合理的。但这确实令人沮丧。”

在科学家们努力解决这些问题的同时，临床试验已成为患者心中的一线希望。

例如，在希利中心，一项 首创性的“平台”试验 同时测试五种实验性疗法，据库德科维茨称，其志愿者招募速度是ALS研究通常情况的两到三倍。

“过去很难找到愿意参加试验的人，”她说，“现在的情况是，试验点都跟不上等候名单的速度。这不仅是因为我们在做这个平台试验；还有大量的患者倡导活动在传播信息。”

像法利维纳这样的患者，他参加了托夫生研究，之后又加入了该药物的后续“开放标签”调查，他们发现即使这些试验没有成功，也仍然很有价值。

“这种疾病有很多方面让你觉得自己无法掌控，”他说，“这是一种掌控感；是一种希望和积极的态度，这本身就能帮助人们更好地生活。”

然而，也有人对药物研发者心存不满，因为他们往往不愿将临床试验的招募范围扩大到他们认为最有可能受益的狭窄群体之外。例如，渤健公司就曾因扩大托夫生的可及性而承受巨大压力， 最终在最初抵制之后还是这样做了.

患者权益倡导者也批评FDA在将有前景但未经证实的ALS治疗方法提供给患者方面行动不够迅速。ALS协会甚至 点名批评了该机构 今年早些时候，当时看起来Amylyx在申请AMX0035批准之前不得不进行另一项临床试验。

FDA此后改变了立场， 允许Amylyx提交其药物 而无需完成额外的试验。Falivena表示，他对该机构改变态度意味着它在倾听患者的声音感到乐观。

如果制药公司最近的动向能说明问题的话，患者也可能有更多试验可以选择。就在过去一年半的时间里，像 默克公司, 百时美施贵宝, 葛兰素史克 和 CRISPR Therapeutics 等大牌公司已与较小的生物技术公司或研究机构合作，致力于发现ALS的新治疗方法。

从更广泛的层面来看，投资者已表现出对抗击脑部疾病的重新兴趣。根据 行业组织BIO汇编的数据，风险投资家去年向专注于神经科学的年轻生物技术公司投入了超过20亿美元，创下十年新高。与此同时， 美国众议院上周通过的一项法案 将通过联邦拨款为ALS研究提供5亿美元的资金。

Cudkowicz指出：“打电话来并设立顾问委员会的公司数量之多，令人应接不暇。”

虽然这些投资值得欢迎，但它们是否真的能带来改善肌萎缩侧索硬化症患者生活的治疗方法，时间会给出答案。

“有时候事情需要的时间比人们期望的要长，”芝加哥大学的鲁斯说。

“在我的科学生涯中，我一直感到惊讶——因为我想，‘我们即将攻克亨廷顿病，它就在眼前，我们知道突变是什么，’”鲁斯补充道。“那是很久以前的事了，我们仍在努力。事情很困难。”