家族心脏病阴影下的使命：Sek Kathiresan 与一次性基因疗法

Sekar Kathiresan 在驾车回家途中接到父亲的电话。那是 2012 年 9 月 12 日晚，恰逢父亲 65 岁生日，但电话内容并非祝寿。

“Senthil 在家里晕倒了，”父亲说，“他在医院。”

Senthil 是 Kathiresan 的哥哥，42 岁，看似健康，正在为比赛训练。当晚他跑步归来后头晕、大汗淋漓，拨打了 911，急救人员到达时他癫痫发作。Senthil 心脏病发作，大脑缺氧数分钟，一周多后离世。

哥哥的去世让 Kathiresan 悲痛欲绝。他幼年与哥哥在印度南部小镇 Viramathi 由祖父母抚养，父母远赴美国求学，兄弟俩通过书信与父母联系，直到多年后才在美团聚。“我们彼此依靠，”Kathiresan 说。两人在美国都事业有成，同年结婚，各有幼子。

心脏病是全球头号死因，无数家庭有此遭遇。但对 Kathiresan 而言，这不仅是个人悲剧——当时他已是心脏病学家，并正崛起为领域内顶尖遗传学家。

“这件事深深震撼了 Sek，也震撼了我们所有人，”David Altshuler 说。他是前博德研究所遗传学家、Vertex Pharmaceuticals 高管，也是 Kathiresan 的导师。“这是悲剧性的讽刺。”

Kathiresan 将悲痛化为动力，在学术上攀至顶峰，改变了人们对心脏病的认知。他创办了 Verve Therapeutics，目标是仅凭一次治疗终身预防心脏病。哥哥去世近十年后，该公司即将在人体中测试这一疗法。

“我试图将那股负能量转化为 Verve，”Kathiresan 说，“确保 Senthil 的遭遇不再发生在他人身上。”

前路依然艰难。Kathiresan 是学者转型的 CEO，而非经验丰富的生物技术高管。他的公司正尝试科学上的登月计划：利用前沿但未经充分验证的基因编辑技术，为最常见疾病之一开发一次性药物。他必须证明，世界需要一种本质上比现有降胆固醇药物更持久的版本。

“要说基因编辑在此能发挥重要作用，门槛相当高，”洛克菲勒大学校长、心脏病遗传学专家 Richard Lifton 说。“但另一方面，”他补充道，这种药物“可能持续一生。”

Kathiresan 四岁时，人生轨迹被彻底改变。父亲获得匹兹堡大学全额奖学金，远赴美国。1975 年，父亲带着妻子、幼女 Davi 和约 40 美元赴美，Sek 和 Senthil 留在印度。Kathiresan 记得那种失落与“渴望”。五年间，他与父母没有见面或通话，只能通过跨洋信件联系。“我不确定自己是否有勇气把孩子留在身后，”他反思父亲的决定时说。

但计划奏效了。父亲获得博士学位，攒够钱后将儿子们接到美国。Kathiresan 清晰记得从孟买飞往纽约的航班，兄弟俩从未见过飞机，由乘务员照看。父亲在机场接机，他们在麦当劳吃了在美国的第一餐，Kathiresan 第一次吃薯条，狼吞虎咽后还要，父亲说：“我们买不起第二份。”

全家很快搬到匹兹堡郊外的房子。兄弟俩在无自来水的印度小镇度过半生童年，另一半则在美国中产阶级、以白人为主的郊区度过，这种双重成长经历令他们各自挣扎。Kathiresan 是学校里少数有色人种之一，虽交到朋友，却感到不适，在印度教寺庙祈祷与周末橄榄球赛之间摇摆。母亲担心他们“过于美国化”，督促他们铭记传统。

Kathiresan 大学时恋爱并结婚，Senthil 则接受包办婚姻。“我们尊重彼此的选择，”他说，“有些移民想完全融入，有些则想尽可能保留家乡文化。”

Kathiresan 主修历史，曾考虑金融业，最终选择医学，因为“它提供了目标感和使命感”。他的职业选择也源于个人经历：叔叔（医生）和祖母都死于心脏病，父亲 54 岁时心脏病发作。这坚定了他成为心脏病学家的决心。

在麻省总医院住院医师培训期间，他不畏艰苦，即使被扎过 HIV 患者的针头意外刺伤，也仅短暂恐慌后服用抗病毒药便重返岗位。“这是工作的一部分，”他说，“你在教学、在帮助他人，但总有风险。”

Kathiresan 并不满足于当医生，他想弄清最亲近的人为何患病，并找到干预方法。

2000 年一个早晨，David Altshuler 在 MGH 办公室听到敲门声。当时 Altshuler 已是顶尖遗传学家，其实验室即将共同领导千人基因组计划等大型研究，并参与创建博德研究所。年轻的 Kathiresan 穿着手术服、眼带黑眼圈，刚下夜班便冲进办公室：“我想弄清楚是什么导致人们过早心脏病发作。”Altshuler 问：“你打算怎么做？”Kathiresan 阐述计划：先发现心脏病风险因素，再确定哪些真正重要，最后在疾病发生前干预。“我需要学习遗传学，”他说，“这就是我来这里的原因。”

Altshuler 印象深刻：“他很有个人魅力，显然动力十足。”三年后，Kathiresan 完成博士培训，加入 Altshuler 在博德研究所的团队。那是一场遗传学速成课。Altshuler 推动他研究重要科学问题，教他管理人才。Kathiresan 说：“他对我影响不可估量。”

此后十年，两人合作研究心脏病遗传标记，成为挚友。Kathiresan 成长为“世界领先的冠状动脉疾病遗传学研究者，至少在同代人中如此，”Altshuler 说。“很多人能说会道，但 Sek 是货真价实的。他提醒我们为何而做。”

2008 年，Kathiresan 在 MGH 和博德建立实验室，寻找心脏病遗传线索。作为新手实验室负责人，他需说服他人相信他。Kiran Musunuru 是首批加入者之一，这位年轻心脏病医生当时对心脏病学感到幻灭，认为遗传研究是关键，于是加入 Kathiresan 的实验室。“他和我一样，全身心投入，”Musunuru 说，“你得冒些风险。”

两人合作高产，研究胆固醇遗传基础、保护性基因 ANGPTL3 等，后者成为药企热门靶点，包括多年后的 Verve。Kathiresan 的实验室培养了 60 多名年轻科学家，其中许多人已成为教授。他还推翻了一个长期观念。

多年来，加州大学旧金山分校心脏病学家 Ethan Weiss 告诉患者通过运动提高“好胆固醇”水平。医学界普遍认为高密度脂蛋白（HDL）水平高与心脏病发作少相关。但研究者对 HDL 与甘油三酯的关系知之甚少。Lifton 说：“问题在于哪个起主导作用？哪个带来风险？很难厘清。”

尽管证据不足，药企仍相信提高 HDL 能预防心脏病，开发出 CETP 抑制剂。但 Kathiresan 说：“相关性不等于因果。”2012 年，他的实验室研究超 10 万人基因，分离甘油三酯与 HDL 的影响，发现 HDL 高的人并未更安全。HDL 似乎是海市蜃楼，其与心脏病的关联可能与其他因素混淆。团队在《柳叶刀》发表论文，指出提高 HDL 的药物可能无法预防心脏病。

这一发现震惊心脏病学界。“他基本上改变了一个我们长期坚守的范式，”Weiss 说，他现在告诉患者忽略 HDL 水平。制药业也受波及，Roche、Amgen、Merck、Eli Lilly 的 CETP 抑制剂相继失败或被放弃。

论文发表仅数月后，Kathiresan 的哥哥死于早发心脏病。他休假调整，检查自身健康，积极运动减重。“你会哀悼，”Kathiresan 说，然后“专注于自己能控制的事。”

他继续研究，发现更多与早发心脏病风险或保护相关的基因，并利用英国遗传数据开发出多基因风险评分测试，可识别看似健康人群的冠心病、糖尿病等风险。“他决定加倍努力，”Altshuler 说，“这需要勇气。”

2018 年，Kathiresan 获得美国人类遗传学会颁发的 Curt Stern 奖，Altshuler 也曾获此奖。在获奖演讲中，他回顾了从印度小镇到圣地亚哥领奖台的旅程，展示了一份 911 急救记录：一位 42 岁男性心脏病发作前的心电图、胆固醇水平、家族史，以及死亡过程。他解释了自己团队为理解数百万人的类似遭遇所做的工作。“患者是我的哥哥，”他说，需要新药来避免悲剧重演，而他正在为此努力。

2016 年 1 月，美国心脏协会（AHA）、阿斯利康和 Google 生命科学部门 Verily 发起“One Brave Idea”竞赛，承诺 7500 万美元奖励给能治愈心脏病的最佳创意。AHA 收到来自 22 个国家 349 份申请。Kathiresan 和 Musunuru 各自提交了方案，互不知情，但想法几乎相同：用基因编辑药物一次性将“坏胆固醇”LDL 降至最低并长期维持。Kathiresan 与 Anthony Philippakis、Feng Zhang 合作；Musunuru 团队包括 James Wilson。两份提案“惊人相似，几乎可互换”，Musunuru 说。但两者均未进入决赛，奖项授予了 Calum MacRae 团队。Kathiresan 说：“我极度失望。”Musunuru 称之为“AHA 的重大错失”。

此后，Kathiresan 决定转行。他此前曾拒绝业界邀请，但 Altshuler 2015 年离开博德加入 Vertex 让他看到更大世界。他找到 Philippakis，后者在 GV 工作，熟悉生物技术商业。两人每周五开会，讨论知识产权、基因编辑药物类型、商业计划、融资等，构思了 Endcadia Therapeutics，并准备向 GV 推介。

GV 的 Krishna Yeshwant 听过许多类似故事，但认为 Kathiresan 的计划可行。若成功，将“改变社会运作方式”。GV 领投 5900 万美元融资，Verve 成为 GV 首个孵化的制药公司。Kathiresan 权衡后决定担任 CEO，尽管他缺乏经验，但愿意学习，且身边有经验丰富的高管如 Andrew Ashe 和 Andrew Bellinger。

Verve 已从初创公司发展为上市公司，员工超 100 人，市值近 20 亿美元。疫情期间，Kathiresan 领导创建了 COVID-19 检测方案，被数十家波士顿生物技术公司采用。公司未错过任何开发里程碑。