FDA关于辉瑞儿童疫苗会议的逐点详解

在美国，刚刚超过2.2亿人已接种至少一剂新冠病毒疫苗， 约占全国人口的 三分之二。但对于12岁以下的儿童，目前可用的三种疫苗均未获授权使用，这一缺口阻碍了降低COVID-19病例数量的进展，令家长感到沮丧，并扰乱了秋季返校计划。

周二，美国食品药品监督管理局的外部顾问召开会议，审查辉瑞公司申请授权其疫苗用于5至11岁儿童的提案。经过一整天的会议，最终以17票赞成、0票反对、1票弃权的结果，认为该疫苗对这一年龄段的益处大于风险。

FDA的授权可能很快就会下达，这将使数千万儿童新获得接种资格。

BioPharma Dive跟踪了此次会议，并在下方报道了讨论内容。最新条目列于最上方。

更新于 下午4:16

辉瑞的新冠疫苗很快将可供年仅5岁的儿童使用。

尽管几位委员会成员在决定时颇为纠结——有人主张仅在更有限的儿童群体中授权——但专家组最终认为接种疫苗的益处大于风险。一些人希望确保家长有选择为孩子接种疫苗的权利。另一些人则认为，预防COVID-19已证实的最严重后果所带来的益处，超过了心肌炎风险的担忧。

最终投票结果为17票赞成、0票反对，Kurilla弃权。—— Ben Fidler

下午4:02

辉瑞公司的格鲁伯对评审小组成员迈克尔·库里拉提出的关于延长接种间隔可能性的问题给出了有趣的回应。库里拉指出，目前辉瑞疫苗系列通常采用的三周间隔似乎“并非最佳方案，至少在抗体反应的持久性方面如此”，他提到临床试验中显示的抗体水平下降，这一现象也被用来支持疫苗开发商加强针的论证。

格鲁伯表示，在疫情初期，优先考虑的是在短时间内提供保护，这就是为什么三周的接种间隔是理想的选择。不过，他表示这种情况未来可能会改变，尤其是针对最年轻的人群。

“特别是在生命的第一年，将更长的接种间隔作为常规免疫系列的一部分，可能是可取的，而且很可能会这样做，”格鲁伯说。

格鲁伯澄清说，关于更长的间隔时间具体是多少，目前还没有数据。—— 肖莎娜·杜布诺

下午3:55

对几位评审小组成员来说，批准辉瑞疫苗用于儿童并不像FDA审评人员在简报文件中呈现的那样明确。多位专家对接种疫苗的益处表示怀疑，因为在幼儿中观察到的无症状感染率很高，而相应的住院率却很低。还有一些人质疑疫苗在面对更新变种（如更难遏制的德尔塔变种）时对传播的影响。

此外，FDA的风险-收益模型主要基于9月初的疫情状况，那是最近一波疫情的高峰期。小组成员们还对心肌炎风险的不明确性感到困扰。

“这比我们预期的要棘手得多，”鲁宾说。“数据显示疫苗有效且安全。然而，我们担心一种目前还无法衡量的副作用。我们看到的益处与在更大年龄组中看到的不同。”

鲁宾与梅哈里医学院首席执行官詹姆斯·希尔德雷斯一起表示，如果授权范围缩小到更脆弱儿童群体，他们会更放心。FDA首席疫苗审评员马克斯表示，如果初步投票未通过，这或许是一种可能。但目前委员会大多数成员似乎支持批准。

“我们知道得已经够多了，”费城儿童医院儿科教授保罗·奥菲特说。“我们当然知道有很多5至11岁的儿童易感这种疾病。关于心肌炎，令人安心的是（儿童剂量）更低，且青少年的心肌炎发生率低于20多岁人群。”— 乔纳森·加德纳

下午3:15

多位委员会成员质疑FDA的统计模型，怀疑这些模型在预测疫苗获批后可能发生的情况方面有多大的可靠性。

例如，迈斯纳指出，随着病例数下降，儿童住院率已显著降低。库里拉质疑FDA是否考虑了成人中观察到的效力减弱情况。埃里克·鲁宾询问是否存在某一特定儿童群体最为脆弱。希尔德雷斯则质疑，鉴于当前疫情的发展轨迹，使用感染率较低的情景是否最为恰当。

他说：“如果趋势继续这样发展下去，儿童面临的紧急情况可能并非我们所想象的那样。”

然而，机构审评人员表示，他们的估算是保守的。例如，他们高估了心肌炎的可能性，并假设疫苗对有症状COVID-19的有效率为70%，对住院的有效率为80%——低于辉瑞在临床试验中报告的数据。CDC的哈弗斯表示，大约三分之一的住院儿童此前身体健康，因此很难确定最可能受益的亚群体。

委员会主席阿诺德·蒙托警告委员会成员不要对病例下降过于乐观。他说：“我们之前曾以为我们处于曲线下降段，结果被打了个措手不及。”—— Ben Fidler

下午2:00

在预定午餐休息和公众意见公开听证会之前，小组成员没有足够时间仔细审查FDA的演示内容。讨论将于下午2:10继续进行。—— Ben Fidler

下午12:51

下图所示是FDA科学家认为的一种情景，在这种情况下，儿童因疫苗引发的心肌炎而住院的可能性高于因COVID-19住院。在这个统计模型中，感染率和COVID-19住院率分别约为9月中旬水平的5%和10%。

然而，FDA疫苗审评人员仍认为，在这种情况下，接种疫苗的益处将超过风险，因为疫苗对较轻感染和疾病传播有影响。— Ben Fidler

下午12:22

在阐述辉瑞的论证时，公司疫苗研发高管Bill Gruber引用了公司的有效性结果以及FDA科学家的统计模型，这些模型似乎有利于辉瑞的疫苗。但委员会成员对其中一些论断提出了质疑，这可能是今天下午晚些时候投票讨论的前奏。

例如，库里拉要求提供证据，证明辉瑞疫苗能减少儿童无症状感染的传播，这是衡量疫苗能否减少传播的一个指标。而梅哈里医学院内科学教授詹姆斯·希尔德雷斯则指出，FDA的一个模型显示，心肌炎导致的住院人数多于新冠住院人数——这是在病例率极低的情况下。在那种情况下，接种疫苗的好处"显然不"大于风险，希尔德雷斯说。

辉瑞在试验中并未追踪无症状感染，因此不清楚有多少此类病例被遗漏，也不清楚如果儿童接种疫苗，传播减缓的程度有多大。但格鲁伯表示，大量真实世界证据表明，接种疫苗可以减少成人间的传播，因此鉴于该疫苗似乎能产生的免疫反应，预期儿童也有类似结果是合理的。

至于希尔德雷斯的问题，格鲁伯反驳称，其他社会效益——如保护弱势群体和保持学校开放——将弥补心肌炎住院的风险。尽管如此，他补充说，"完全有理由相信，授权时感染率不会处于最低点"。—— Ben Fidler

下午12:11

今天笼罩在专家小组成员心头的是心肌炎的风险，这是一种心脏炎症——在罕见但仍属重要的病例中——与辉瑞和莫德纳的新冠疫苗有关，尤其是在年轻男性和青少年中。

马修·奥斯特是一位心脏病专家，也是美国疾病控制与预防中心在心肌炎和心包炎问题上的首席顾问，他介绍了有关感染的数据以及年轻群体中该病症的已知情况。

奥斯特表示，接种疫苗后观察到的心肌炎影响比其他年龄组要轻微，尽管支持这一结论的数据仍属初步阶段。他随后解释说，“睾酮和激素”可能在5至11岁儿童发病率较低中起到一定作用。

“并非所有心肌炎都一样，”他说。“有些在临床表现上可能相似，有些在急性结局上可能相似。很难进行直接比较。”

塔夫茨大学医学院儿科教授科迪·迈斯纳将这一讨论描述为“人们对在儿童中使用这些mRNA疫苗的主要担忧”。

使问题更加复杂的是，心肌炎在某些情况下也是COVID-19的并发症。

在被问及冠状病毒感染的迟发性副作用时，奥斯特表示，对成年人来说可能会有轻微的持久影响，但大多数“其他一切正常”。相比之下，年幼儿童可能表现良好，但在核磁共振成像中可能有轻微的疤痕迹象。

“他们的运动测试可能正常……其他一切也可能正常，而我们看到的只是MRI中那个微小的信号，与之前的MRI相比并不那么显著，”他说。

奥斯特还借此机会回应了关于儿童多系统炎症综合征（MIS-C）的问题；这是一种与冠状病毒相关的疾病，心脏、肺、肾脏、大脑、皮肤或眼睛等身体部位可能发生炎症。他表示，目前还没有“强烈信号”表明MIS-C与疫苗接种有关，至少在12岁及以上年龄组中是这样。—— 肖莎娜·杜布诺

上午10:55

美国疾病控制与预防中心的一份演示报告深入探讨了儿童中COVID-19阳性病例和住院人数的数据，以及这些感染可能对社会产生的连锁影响。

CDC COVID-19部门的医务官员菲奥娜·哈弗斯指出，在5月至6月期间，每报告一例COVID-19病例，就有6.2例感染发生在17岁及以下人群中，而普通人群中这一比例为2.4例。她表示，阳性病例占比最高的是5至11岁儿童，该年龄段所有检测中有42%呈阳性。

哈弗斯说，病毒在年轻人中的传播导致住院率在整个夏季攀升，并在9月达到疫情期间的最高点。这些病例在黑人、西班牙裔、美洲原住民和阿拉斯加原住民儿童中比在白人儿童中更为常见。

总体而言，目前COVID-19的住院率已与疫情前2017-18和2018-19流感季节持平。COVID-19患者的住院时间更长，重症监护室入住率、呼吸支持和死亡率与流感相当或超过流感。哈弗斯表示，在截至10月2日的12个月内有66例死亡记录，若与2019年疫情前的世界相比，COVID-19将成为该年龄段的第八大死因。

感染也可能影响未生病的儿童：在2021-22学年的前两个月，有2000所学校因疫情暴发而关闭，影响了超过100万名学生。—— 乔纳森·加德纳

上午10:15

FDA疫苗审查团队的副临床主任多兰·芬克承认，委员会成员此前在讨论为儿童接种疫苗的前景时曾表现出不确定性。

芬克回顾了6月的一次讨论，指出几位小组成员推动进行更大规模的临床试验，以恰当评估疫苗接种的利弊。但芬克表示，即使更大的研究也会留下未解的问题。

他说：“无论安全数据库的规模多大，关于获益和风险总会存在不确定性，”包括潜在的心脏炎症风险。

但芬克提醒委员会，如果授权被推迟可能发生什么。年幼儿童现在占儿科COVID-19病例的40%，这一上升主要归因于高度传播的德尔塔变种。

尽管病例数量正在下降，但随着大部分人口仍未接种疫苗，且人们被迫更多时间待在室内，冬季疫情仍可能再次飙升。—— 肖莎娜·杜布诺

上午9:55

美国食品药品监督管理局疫苗审评办公室主任彼得·马克斯概述了新冠病毒对儿童的影响。他表示，尽管儿童相比成年人更不易感染COVID-19，但他们“远未免受”潜在伤害。

据马克斯介绍，自病毒开始传播以来，5至11岁儿童中已有超过190万例感染，8300多人住院。该年龄段有近100名儿童死于COVID-19，使该疾病成为疫情期间5至11岁儿童死亡的主要原因之一。

马克斯还指出，如果辉瑞疫苗获得授权，公众对学校可能实施的强制接种要求存在分歧。他强调，本次会议纯粹基于科学数据，并非对疫苗强制接种的全民公投。

马克斯表示：“我请求大家今天保持文明讨论，聚焦与此问题相关的科学，以便我们能够进行富有成效的交流。”—— 肖莎娜·杜布诺

上午8:30

阿诺德·蒙托是一位流行病学家，曾主持美国食品药品监督管理局咨询委员会对每种新冠病毒疫苗的审评工作，他宣布会议开始。他将主持当天的一系列陈述，在听取卫生官员和公司代表意见的同时，努力让成员们按计划进行。

在介绍环节之后，CDC的科学家将概述儿童冠状病毒疫苗的流行病学情况，随后专门介绍小组成员可能重点关注的安全风险，如心肌炎。

辉瑞公司疫苗临床研究与发展负责人威廉·格鲁伯将代表该制药商进行陈述。FDA的陈述将在其之后进行，随后会议进入午餐休息。

会议最重要的部分于下午2:55开始，届时委员会将直接辩论是否推荐辉瑞疫苗用于幼儿。在下午5:00之前的某个时间，将就以下问题进行投票："根据现有全部科学证据，辉瑞-BioNTech COVID-19疫苗以两剂系列接种时，其益处是否大于在5-11岁儿童中使用的风险？"— 肖莎娜·杜布诺

辉瑞正在寻求批准一种两针接种方案，其剂量比给青少年和成人使用的剂量小三分之二。

在临床试验中，辉瑞已证明较小剂量在儿童中的效力可能与较大剂量在年龄较大个体中的效力相当。根据该公司数据，参加辉瑞试验的接种儿童产生的免疫反应与16至25岁人群相当。

上周发布的文件 这表明这些结果也转化为对COVID-19的保护，试验中只有三名接种疫苗的参与者检测呈阳性，而接受安慰剂的有16人。这相当于对有症状疾病的效力约为91%，尽管涉及的病例数量较少，意味着真实数字可能在67%到98%之间。

该疫苗在儿童中似乎也是安全的。测试中报告的最常见副作用是轻微疼痛、肿胀和发红。接种者中淋巴结肿胀也更为常见。测试中未观察到心肌炎——这是FDA及其专家小组成员最关心的问题——尽管研究规模太小，无法适当检测到它。

但有一些重要问题我们尚不知道答案。例如，试验的随访时间有限，因此尚不清楚疫苗在儿童中的有效性是否与成人一样持久。在先前感染过的儿童中也没有COVID-19病例，这使得对该群体得出结论更加困难。虽然辉瑞认为年幼儿童可能患心肌炎的风险较低，但这尚未得到证实。

然而，辉瑞计划开展进一步研究，可能有助于回答这些问题。—— Ben Fidler

在FDA关于疫苗授权和加强针的多次会议中，多位委员会成员已明确表达了各自的立场。一些人主张更积极的推广，认为这样做可以更快地切断传播链。另一些人则更为谨慎，指出疫苗接种的目标是将COVID-19转变为一种轻微、可控的疾病。

较为谨慎的委员会成员在没有明确证据的情况下，不愿为年轻人接种疫苗或加强针。例如，Michael Kurilla去年投票反对辉瑞疫苗的初始授权，因为针对16岁和17岁青少年的支持证据不足。Paul Offit和Cody Meissner反对在普通人群中接种加强针。在关于Moderna申请授权额外剂量的听证会上，Meissner坚持认为，在授权为儿童接种之前，必须明确该群体的风险收益比，并引用了实际使用中观察到的心肌炎发生率。

这三位在每次听证会上都直言不讳，可能对结果产生重大影响。—— Ben Fidler

FDA在咨询会议前发布的文件可以提供重要线索，帮助了解工作人员科学家如何看待委员会需要讨论的数据。这些文件即使并非负面，也可能显得带有负面色彩，因为它们旨在为小组成员提供对临床结果公正、批判性的审视。

因此，机构工作人员对辉瑞疫苗在儿童中使用的明确支持引人注目。大部分 简报文件 讨论了用于评估5至11岁儿童接种疫苗的益处是否值得承担风险的统计模型。最令人担忧的是一种名为心肌炎的心脏炎症，在罕见情况下与辉瑞疫苗相关，尤其是在青少年和年轻男性中。

FDA科学家根据对COVID-19病例率和疫苗有效性的不同假设，提出了多种情景。工作人员科学家表示，在几乎所有情景中，接种疫苗“明显超过”心肌炎的风险。这包括感染率较低的情况，这可能对正在权衡美国各地病例数下降的委员会成员具有说服力。

咨询委员会并不总是同意FDA的观点，反之亦然。但除非出现令人惊讶的反对票——或委员会成员呼吁将授权范围缩小至特定群体——否则很难想象该机构会直接拒绝辉瑞的请求。—— Ben Fidler

多数票支持在年幼儿童中使用辉瑞疫苗，并不保证FDA会遵循。

但是，如果以往涉及冠状病毒疫苗的会议有任何指示作用，那么积极的投票很可能会导致该机构授权辉瑞疫苗用于迄今为止最年轻的美国人群体。

一旦获得批准，将为美国估计近2800万名5至11岁儿童开启疫苗接种的大门。美国疾病控制与预防中心的一个咨询委员会计划于11月2日和3日召开会议，就该年龄段的接种提出自己的建议，并可能进一步细化符合接种条件的人群。

令监管机构感到紧迫的是，德尔塔变异株及其对病例数、住院率和死亡人数的影响，仍然是公共卫生官员的一大担忧。许多外部专家希望，批准儿童接种有助于遏制校园疫情暴发——这将是全美家长和教育工作者所期盼的宽慰。

拜登政府已 公布其计划 ，为年幼儿童接种疫苗，表明疫苗的分发和接种将通过儿科医生办公室、儿童医院、学校和社区诊所进行。除了剂量更小外，专为儿童设计的疫苗将采用定制包装和更小的针头。—— 肖莎娜·杜布诺

内德·帕利亚鲁洛参与了编辑和报道。