安进如何围绕其畅销药构建“专利丛林”，延续三十年垄断

三十年前，德克萨斯大学的科学家Bruce Beutler向美国政府申请了一项新发明的专利。这项发明后来成为关节炎药物Enbrel的基础，该药现已成为制药史上最畅销的产品之一，也是安进公司（Amgen）的支柱产品。

2029年，即Beutler首次申请专利37年后、原专利到期17年后，Enbrel在美国可能终于面临低价竞争。这一超长独占期源于安进构建的相互关联的知识产权保护墙，即所谓的“专利丛林”。

这种做法可将药企的垄断期延伸至标准20年专利期之外。如今，越来越多的政策制定者将专利丛林视为推高美国药价的因素之一。

“守住老药的垄断比寻找新的重磅药更容易，”反专利滥用联盟（Coalition Against Patent Abuse）执行董事Matthew Lane表示，“支付专利律师申请费只是九牛一毛。”相比之下，研发成本要高得多。

Enbrel长达数十年的市场独占既得益于运气和高风险诉讼，也离不开常规的药物专利实践。但Enbrel的专利丛林并非特例，它恰恰说明了知识产权对大型药企的重要性，以及通过超越法律精神的专利延伸所能攫取的巨额利润。

安进未安排高管接受BioPharma Dive的采访。该公司在声明中表示：“生物制药研究是由科学驱动的渐进过程，产品获批后的持续创新可带来有意义的医学进步并改善患者体验。”安进补充道：“我们认为，保护知识产权对于充分开发药物对患者的治疗潜力至关重要。”

捍卫重磅药

药企通常以年销售额能否突破10亿美元来衡量产品潜力。大型制药公司拥有数款“重磅药”，而成功的生物技术公司可能只有一两款。

年销售额达数十亿美元的药物使安进——这家曾名为Applied Molecular Genetics的新兴生物技术公司——成长为行业巨头。

Enbrel并非安进的首款重磅药；Epogen和Neupogen两款药物在专利到期前分别累计收入超过450亿美元和250亿美元。但Enbrel凭借数十项专利保护，可能成为安进持续时间最长、收入最高的产品。

其累计销售额已超过740亿美元，到2029年可能接近1000亿美元——这一数字在制药史上屈指可数。

Enbrel等药物带来的利润帮助药企成长，并如他们常说的那样，为新药研发提供资金。但药企对这些利润依赖过重，以至于他们用专利保护产品在作用机制、制造方法和给药方式上的细微差异。

生物药比化学药更复杂，这也使得药企能构建更密集的专利丛林，更长时间地阻挡低价竞争者，Enbrel正是如此。

安进如何围绕Enbrel构建“专利丛林”

下图展示了安进用来将Enbrel垄断期延伸至30年以上的数十项专利。每条横线代表一项专利及其有效期。深蓝色横线是维持安进定价权的七项关键专利。

来源：台湾政治大学Jeffrey Wu，文章《Into the Woods: A Biologic Patent Thicket Analysis》发表于《Chicago-Kent Journal of Intellectual Property》。关键专利依据安进提交给美国证券交易委员会的年度报告确定。

自身免疫疾病的新疗法

Enbrel的起源可追溯至1980年代和1990年代，当时大学和制药实验室竞相改进甲氨蝶呤和来氟米特等免疫抑制剂，这些药物虽对类风湿关节炎等疾病有效，但存在缺陷。

“它们副作用多，且并非真正出色的疗法，”Beutler在采访中表示。

Beutler和其他研究者提出了不同思路：通过阻断一种名为肿瘤坏死因子（TNF）的蛋白质，可以更好地控制自身免疫病患者的炎症和疼痛。

Beutler在德州大学西南医学中心的团队试图开发一种药物，将一种TNF阻断蛋白与另一种源自人类抗体的蛋白结合。这种融合蛋白方法与当时主流研究不同，后者聚焦于单克隆抗体等更大分子药物（Humira和Remicade是典型代表）。

Beutler的发明记载于美国专利号5,447,851。1995年，其所在机构将该专利授权给西雅图生物技术公司Immunex。三年后，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了由此开发的药物依那西普（etanercept），Immunex以Enbrel品牌销售。

这一批准使Immunex陷入困境。尽管Immunex已有一款1991年获批的生物药Leukine，但生产Enbrel需要不同的制造能力。据1984至1996年任Immunex首席运营官的Michael Kranda回忆，公司先在Leukine生产设施旁的停车场建造了附属厂房，随后将生产外包给德国勃林格殷格翰工厂。

但在急于将Enbrel推向市场的过程中，Immunex并未优先考虑申请制造方法或制剂专利，而这在后来成为安进的重点。

“我们当时只问：‘有人能生产并赶上我们的上市窗口吗？’”Kranda说，他现任基因治疗公司Asklepios BioPharmaceutical的高级副总裁。

然而，Immunex在制造推进中做出了一项关键专利决策。1999年，它从罗氏（Roche）获得了制造TNF阻断融合蛋白的方法权利。罗氏早在1990年就申请了专利，但尚未获批。这一决定后来被证明是幸运的，因为该专利最终成为抵御未来竞争的最后防线。

安进的律师团队开始行动

到2001年，Immunex凭借Enbrel数亿美元的销售额成为收购目标，并在当时最大的生物技术交易之一中被安进收购。

安进立即着手保护Enbrel。公司接连申请专利，构建了至少68项授权专利的知识产权组合，据倡导组织“药物获取与知识倡议”（I-MAK）分析。

“他们有12年无竞争期。我认为这已经足够了。”I-MAK联合创始人Tahir Amin表示。

其中许多专利涉及制造工艺和制剂——扩展了Immunex的知识产权防御——以及使用方法和给药装置。这些专利共同构成了一道法律保护网，使潜在竞争者极难打破安进的垄断，即使在药物首次获批数十年后依然如此。

安进在声明中辩称，Enbrel知识产权组合的扩大反映了数亿美元的研究投入，这些研究带来了“有意义的医学进步和患者体验的改善”，以及确保稳定供应的制造进步。

在提交给美国证券交易委员会的文件中，安进列出了68项专利中的七项关键专利。其中四项（包括Beutler的原始发现）已到期，但三项仍然有效。

最重要的是Immunex于1999年从罗氏获得许可、并于2012年最终获得专利保护的知识产权。

这项特定发明之所以能延长Enbrel的独占期，源于国际专利法的一个特殊规则。由于罗氏在世界贸易组织《与贸易有关的知识产权协定》（TRIPS）生效前申请专利，该专利自公布之日起获得17年保护。若适用TRIPS规则（该规则使美国与世界其他地区保持一致），该专利本应于2010年到期。

结果是安进获得了巨额意外之财。但I-MAK联合创始人兼联席执行董事Tahir Amin指出，制药行业的游说帮助塑造了TRIPS。“这是运气还是设计？因为他们最终推动了这些改变，”他说。

Amin还表示，罗氏首次申请与最终授权之间相隔22年，也反映了美国专利法严重倾向于授予企业垄断权。专利申请可以通过提交增加原始发明内容的文件以及拒绝后请求进一步审查来维持多年。相比之下，在欧洲，拒绝只能上诉两次。

“美国在这方面是个异类，”Amin说，“你永远不必放弃专利申请。”

竞争已备，但未上市

在安进围绕Enbrel构建堡垒的同时，美国政府试图鼓励企业开发昂贵生物药（如TNF抑制剂）的低价替代品。2010年，国会通过了《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA）。该法律为所谓“生物类似药”（生物药的仿制版本）创建了FDA批准途径。

但生物类似药并未产生预期影响，部分原因正是专利丛林。

Enbrel当时每年为安进带来超过30亿美元收入，是生物类似药竞争者的首要目标。诺华（Novartis）旗下山德士（Sandoz）部门于2012年开始开发Enbrel仿制药，四年后其Erelzi获得FDA批准，成为该机构批准的第三个生物类似药。

但五年后，Erelzi仍未上市，尽管已有30种其他生物类似药获得美国批准，其中21种已进入市场。阻碍Erelzi以及三星Bioepis随后获批的Eticovo的，正是安进的专利丛林。

安进利用罗氏发明以及另一项制造专利挑战Erelzi。山德士回应称，该知识产权与早期已到期专利并无不同。

然而，美国地区法院于2018年支持安进，联邦巡回上诉法院后来维持了该裁决。诺华上诉至最高法院，最高法院拒绝受理此案，终结了这家瑞士药企的法律选项，确保安进的专利防御得以维持。

在没有仿制竞争的情况下，安进得以在美国保持定价权直至2029年。根据美国众议院监督与改革委员会工作人员准备的报告，2017年Enbrel的年标价约为53,000美元。

安进表示，尽管价格高昂，自2008年以来已投入70亿美元用于患者支持项目，以帮助负担不起药物的人获得治疗。

与此同时，在欧洲，Enbrel的生物类似药于2016年上市，已占据约40%的市场份额，推动该药价格在2017年降至荷兰的9,200美元，据众议院委员会报告。

不过，安进不在欧洲销售Enbrel。这一任务属于合作伙伴辉瑞（Pfizer），后者2020年录得14亿美元销售额，较2019年减少近3亿美元，原因是“持续的生物类似药竞争”，辉瑞表示。

Enbrel在美国的独占期延续至2016年之后——若非安进的努力，关键专利本已到期——I-MAK估计，这可能使美国损失数百亿美元。

行业游说组织BIO（安进为其成员）持不同观点，认为专利并非生物类似药进入的障碍。该组织分析了已在美国上市的生物类似药，发现平均在FDA批准后不到一年便惠及患者。（不过，Enbrel和Humira的生物类似药上市时间均比首次批准晚多年，可能显著改变这一发现。）

此外，BIO知识产权政策总监Melissa Brand表示，该组织未发现公司在诉讼中主张的专利数量与生物类似药上市时间之间存在相关性。她补充说，有几款生物类似药在诉讼风险下上市，这表明诉讼威胁并不总能阻止生物类似药制造商。

具有讽刺意味的是，在风险下上市的产品中包括安进的两款生物类似药：Kanjinti和Mvasi，分别模仿罗氏的癌症药物赫赛汀（Herceptin）和阿瓦斯汀（Avastin）。

政府开始关注

只要投资者继续奖励维持盈利性专利垄断的公司，药企就可能继续利用法律手段这样做。但在立法者的持续压力下，它们可能更频繁地受到挑战。

例如，众议院监督委员会的这份报告表明，专利丛林及其对药价的影响正在国会山获得更多关注。在5月的一次听证会上，民主党和共和党议员批评了艾伯维（AbbVie）CEO Richard Gonzalez，该公司围绕其畅销药Humira的专利组合将其独占期延长至2023年。

“你有权赚取利润，投入数十亿研发新药，”共和党众议员Clay Higgins在听证会上对Gonzalez说，“但问题是这是否是诚实的利润。”

限制专利丛林的立法正在酝酿中。参议院和众议院司法委员会已投票通过的法案将限制生物药（如Enbrel）制造商在针对生物类似药开发者的诉讼中可主张的专利数量和类型，并适用于已上市和仍在开发的产品。

考虑到多届总统政府在药价改革方面均未成功，实现立法胜利将非常困难。但更激进的挑战也可能出现。拜登政府已表示联邦机构可能更密切关注专利丛林。FDA和美国专利商标局均被指示帮助加快生物类似药开发。据报道，总统乔·拜登被敦促提名一位愿意挑战药物专利的专利商标局局长。（他上周选择了温斯顿律师事务所的Kathi Vidal，但尚不清楚她可能对制药专利实践相关议题采取何种立场。）

虽然这些举措可能有助于防止下一个Enbrel，但不会提前结束Enbrel的独占期。目前，独占期由法院判决确定，这一结果并未逃过行业批评者的注意。

“他们有12年无竞争期，”I-MAK的Amin说，指的是FDA授予生物药的独占窗口。“我认为这已经足够了。”