脊髓性肌萎缩症：从无药可医到三药并存，患者面临艰难抉择

当 Jud Broadhurst 在14岁时首次察觉到身体异样时，他并未想到问题深藏于基因之中。作为一名竞技足球运动员，他时常“无缘无故”地摔倒。经诊断，他罹患的是脊髓性肌萎缩症（SMA）——一种导致肌肉进行性无力的罕见神经肌肉疾病。

彼时，医学界尚无任何药物能够延缓疾病的进程。医生曾预言他将在20岁前坐上轮椅，而 Broadhurst 誓言通过终身的健康饮食与锻炼来打破这一预测。

三十年后，SMA 患者的治疗前景已发生根本性转变。现年46岁、依然能够行走的 Broadhurst，于今年早些时候决定接受渤健（Biogen）旗下 Spinraza 的首次输注治疗。“为了不坐上轮椅，我愿意尝试一切人类可能做到的事情，”他在接受采访时表示。

自2016年以来，已有三种药物获批用于延缓或阻止该病进展，覆盖范围从最严重的、通常在两岁前导致死亡的“1型”SMA，到症状相对较轻、可能影响行走或吞咽能力的类型——Broadhurst 所患的正是后者。

三种药物的作用机制截然不同。诺华（Novartis）的基因疗法 Zolgensma 为一次性治疗，旨在带来长期疗效；渤健的 Spinraza 属于 RNA 类药物，需在诊所每年进行数次鞘内输注；罗氏（Roche）的 Evrysdi 则是一种每日在家服用的口服药。这些药物的问世，彻底改变了患者、家庭及治疗医生的预期。

“看到1型 SMA 的孩子能够行走，这简直令人难以置信，”费城儿童医院的儿科神经学家 Elizabeth Kichula 感叹道。

然而，三种机制迥异的药物同时可用，也让 Kichula、Broadhurst 及其他 SMA 社群成员陷入了艰难的选择困境——他们缺乏足够的信息来做出决策。患者必须权衡每种疗法的费用与相对便利性，却无法获知哪一种最为有效。三种药物从未进行过头对头的比较试验，各自的长期获益也仍在研究之中。

“棘手之处在于，仍存在大量未知因素，”弗吉尼亚大学的儿科神经学家 Rebecca Scharf 表示。

对于生产这三种药物的企业而言，这些未知因素以及患者的实际反应，将在很大程度上决定其疗法能否被广泛采用。

如何选择正确的治疗方案

三种药物均可用于两岁以下的婴儿，因此对于最常见且致命的1型 SMA 患者而言，每一种都是潜在选项。但仅有 Spinraza 和 Evrysdi 获批用于年龄较大的患者——主要是症状较轻的2型和3型患者。据非营利组织 SMA 基金会统计，这两类患者占 SMA 总患病人群的88%。

然而，每种药物各有其优势与局限。

作为基因疗法，Zolgensma 旨在通过单次治疗永久性地改变疾病进程。但由于目前最长的患者随访时间仅为六年，患者家属难以判断其是否可被视为“治愈”手段，也无法排除远期可能出现的安全性问题。此外，Zolgensma 的单次治疗费用高达210万美元，为全球单剂价格最高的药物。

相比之下，Spinraza 与 Evrysdi 属于长期维持疗法。渤健的药物通过鞘内注射给药，单次费用为12.5万美元，患者首年需接受6次输注，此后每年维持3次。罗氏的口服液体制剂为每日一次，年费用上限为34万美元，实际价格与患者体重挂钩。

不同患者面临的方案选择，其考量因素也各不相同。

Cheryl Yoder 的儿子 Jase 现年五岁，他在婴儿时期便参加了 Spinraza 的临床试验，自一个月大起便持续接受输注。在最近一次前往医院途中，“我向上帝祈祷，希望我们不必一直这样奔波。如果能有一种一次性疗法，那将太棒了，”她说道。

然而，Jase 目前的年龄已超出 Zolgensma 的适用范围。

Spinraza 所采用的“鞘内”注射（即腰椎穿刺）属于侵入性操作，必须在专业医疗机构的监护下进行，通常需要局部麻醉，部分情况下甚至需要全身麻醉。对于不同年龄或身体状况的患者而言，这种注射有时仅是令人不适，有时则会成为治疗的障碍。

对婴幼儿而言，反复的镇静麻醉可能令人担忧，因为其对发育中大脑的潜在长期影响尚不明确。此外，部分年幼儿童在 Spinraza 输注前需暂停上学，以避免上呼吸道感染——这类感染可能增加全身麻醉的风险。

接受 Spinraza 治疗的成年患者，其顾虑则相对有限。

Broadhurst 需从科罗拉多州的家中飞往凤凰城接受 Spinraza 治疗，他并不认为脊柱注射过于繁重。他曾两次在注射后出现隐隐的钝痛性头痛。“输注过程最多五分钟，”他说，“偶尔针头会碰到神经，那感觉就像被闪电击中一样。”

现年24岁的 Janelle Fiesta 在一岁时被确诊。由于疾病影响，她的背部接受了脊柱融合手术，并植入了一根金属棒。

她于一年前开始接受 Spinraza 治疗，每次输注都需前往医院放射科，以便医生能够进入她的椎管。尽管操作过程可能带来疼痛，但“大多数时候治疗进行得非常顺利，医生能够毫无障碍地完成操作，”她说。

巨大的商业市场

正是这些差异，使得关注诺华与渤健的分析师普遍预期：Zolgensma 将成为大多数 SMA 婴儿的首选疗法，而 Spinraza 则更受成年患者青睐。然而，Evrysdi 于今年8月获批后，部分分析师对 Spinraza 的前景转为谨慎——该药是渤健的核心产品，去年销售额达21亿美元。

Mizuho Securities USA 的分析师 Salim Syed 上个月预测，受竞品冲击，Spinraza 的销售额到2020年代中期可能每年减少7亿美元。

竞争似乎已开始影响 Spinraza 的使用。罗氏在9月份表示，开始接受 Evrysdi 治疗的患者中，有三分之二此前曾使用过渤健的药物或 Zolgensma。

尽管口服给药在便利性上看似优于 Spinraza，但实际情况更为复杂。Evrysdi 需要在使用前进行配制，且儿童剂量需根据体重计算。这使得治疗过程并不像服用普通药片或胶囊那样简单直接。

此外，患者可能不愿停用他们认为正在起效的药物。

自开始接受 Spinraza 治疗后，Fiesta 表示她现在可以坐直而不至于倾倒，能够提起更重的物品，呼吸也比治疗前更深。尽管她对 Evrysdi 以及免于往返医院的前景感到好奇，但她短期内并不打算换药。“目前我接受 Spinraza 治疗，并且感觉从中获益，”她说。

Broadhurst 则表示，他对 Spinraza 感到安心，因为他担心口服药物的有效性。“没有什么比直接注射入脊髓液更精准的了，”他说。

在 Evrysdi 获批后发布的审评文件中，美国食品药品监督管理局（FDA）称该药在2型和3型患者试验中观察到的效果“相对温和”，并指出运动功能方面的统计学显著获益主要由波兰的几个研究中心的数据所驱动。

RBC Capital Markets 的分析师 Brian Abrahams 在9月的一份客户报告中写道，如果医生以同样的视角看待 Evrysdi 的数据，其在症状较轻患者中的采用率可能会受限。

另一方面，费城儿童医院的 Kichula 指出，如果年龄较大的2型或3型患者对 Spinraza 的鞘内给药方式有所顾虑，Evrysdi 或许能赢得这部分患者的青睐。“当你面对年轻成人或成年人时，他们更在意生活质量，”她说。如果“不适的操作更少”，她补充道，他们可能会接受一种获益相对温和的药物。

基因疗法能否惠及更多患者？

由于 Zolgensma 标签中的年龄限制，该基因疗法对 Broadhurst、Fiesta 以及大量 SMA 患者而言遥不可及。

诺华希望扩大其适用范围，但这一努力——涉及将 Zolgensma 通过鞘内注射而非静脉输注给药——已两次被 FDA 叫停。该机构要求诺华开展一项新研究。即便研究成功，分析师预计其扩展适应症的监管申报至少还需两年时间。

尽管如此，Zolgensma 仍可能在未来数年内惠及这些患者，这或将促使他们重新审视自己的治疗选择。尽管许多患者青睐“一次性治愈”的理念，但他们对这种本质上不可逆且极其昂贵的治疗方案的长期影响与潜在副作用心存顾虑。

“如果他们标出如此高昂的价格并声称只需一次给药，那么他们确实应该知道事实是否如此，”Yoder 说，“但目前的研究时间还不够长，无法得出这一结论。”

在承认 Zolgensma 潜力的同时，医生们同样持谨慎态度，部分原因在于对用于递送该疗法的工程病毒可能引发的反应存在持续担忧。弗吉尼亚大学的 Scharf 指出，她曾看到一些儿童在治疗后肝酶水平“非常高”地飙升，这提示可能存在肝损伤风险。

“关于基因疗法的超长期病程，我们仍有太多未知，”她说，“所以这是另一个必须深思熟虑的问题。”

所有这些因素，都可能使渤健的药物——三种可用方案中市场根基最稳固的一种——在患者中的持久力比此前预期的更强。

Jase Yoder 接受 Spinraza 治疗已进入第四个年头。他的母亲说，他现在喜欢骑自行车和跑步——这在过去对于一名1型 SMA 婴儿而言是不可想象的。

“他不如同龄人强壮。说实话，他们能轻松跑过他，”她说，“但在他的心里，他觉得自己能跑得很快。”