Relay Therapeutics 立志革新药物设计，能否延续 Vertex 开创之路？

当两种蛋白质被冻结成晶格状结构时，它们看起来几乎一模一样。对于试图设计一种只锁定其中一种、而不作用于另一种的药物的科学家而言，这种相似性构成了重大挑战。

总部位于马萨诸塞州剑桥市的 Relay Therapeutics 是一家成立仅五年的生物技术公司，已筹集近 10 亿美元，其承诺是拥有解决这一问题的合适工具。

凭借强大的计算能力和一系列较新的药物发现技术，Relay 能够解析蛋白质的运动与构象变化。公司首席执行官 Sanjiv Patel 认为，这些“分子电影”有助于 Relay 区分相似蛋白质，从而在更短时间内设计出更好的药物。

今年，Relay 揭开了其研发管线的面纱，公开了首批三个在研药物。每个药物均针对一种癌症类型，是 Relay 延续始于 1989 年、由生物技术先驱 Vertex Pharmaceuticals 开启的药物设计之旅的一步。

“我们是 Vertex 30 年前想创造之物的成果。”Patel 在采访中表示。

Vertex 及其他公司曾试图通过理解致病蛋白质的三维结构来设计更有效的药物。他们推断，了解锁的结构有助于设计出更好的钥匙。这种“理性”方法相对于早期较不精确的方法是一大进步。

然而，他们构建的图像中缺失的是对蛋白质如何运动的详细理解。蛋白质在自然状态下从不静止，它们会摆动、扭曲、卷曲和折叠——与其说是锁，不如说是变形的油灰。

“结构导向药物发现领域的每个人早就认识到，他们的靶标并非静态。”Vertex 创始人、担任其 CEO 二十年的 Joshua Boger 说，“无论用什么方法去理解生物过程，或设计一种将蛋白质视为固定模块的药物，都是在做一个极端的假设。”

Relay 的主张是，它不必做这种假设。其创始团队包括长期在 Vertex 工作的科学家 Mark Murcko 和亿万富翁对冲基金经理 David Shaw。Relay 似乎已经赢得了华尔街的青睐。公司于今年 7 月上市，通过首次公开募股筹集了 4.25 亿美元，成为今年生物技术领域规模较大的 IPO 之一。上市首日股价飙升 75%，此后一直保持在该水平。

尽管投资者可能已被说服，但要证明蛋白质运动能带来更优药物，难度要大得多。

“蛋白质运动可能很重要，但还有很多其他因素可能同样重要或更重要。”长期从事药物发现研究的 Derek Lowe 在采访中说，“你怎么知道这就是切开这个问题所需的刀？”

“就像看同卵双胞胎的照片”

Relay 发现，这两个看似相同的蛋白质运动方式并不相同。其中一个上的一个瓣状结构更松散，比另一个更频繁地从氨基酸缠结中向外伸展。

两者都属于成纤维细胞生长因子受体蛋白家族。其中一个名为 FGFR2 的基因改变被认为在许多癌症中发挥作用，因此成为药物开发者的理想靶点。

然而，仅阻断 FGFR2 很难做到。两款近期获批的抗 FGFR 药物——Incyte 的 Pemazyre 和强生的 Balversa——也会抑制 FGFR1 的活性，这可能导致血磷水平升高。因此，使用这两种药物的患者需要密切监测，有时需要降低剂量，Relay 认为这限制了药物的有效性。

“如果你设计一种抑制整个家族的药物，会引起很多毒性。”Relay 研发负责人 Don Bergstrom 在采访中说，“没有人真正能够利用选择性药物，因为就像看同卵双胞胎的照片。”

这样的照片是大多数药物开发者的起点，Relay 也不例外。通常通过用 X 射线轰击结晶蛋白质获得，这些图像可以揭示蛋白质结构中的“口袋”，研究人员随后用化合物靶向这些口袋。

在 Relay，研究人员将这些快照输入计算机模型，模拟蛋白质可能如何运动。他们的工作得益于 D.E. Shaw Research 公司建造的超级计算机，该公司由 Shaw 在退出其投资公司后创立。

D.E. Shaw 的超级计算机名为 Anton 2，对 Relay 至关重要，它使 Relay 能够预测数十万个蛋白质原子的行为，时间跨度远超其他方法所能达到的范围。

蛋白质运动的计算机模型使 Relay 意识到 FGFR1 的运动方式与 FGFR2 不同，该生物技术公司希望利用这一发现开发其首批在研药物之一 RLY-4008。

在大约一年半的时间里，Relay 科学家预测了 FGFR1 和 FGFR2 的折叠方式，研究候选药物是否能与 FGFR2 结合并附着，而不与 FGFR1 结合。他们的过程是虚拟筛选（即对靶标进行数百万种化合物的数字测试）与实验室工作相结合，以验证模型对少数最有希望的化合物的预测。

在这方面，Relay 与其他使用虚拟化合物库筛选“命中”靶标的生物技术公司并无太大不同。但通过将蛋白质运动模拟纳入这一过程，该公司希望更高效地做到这一点，并更雄心勃勃地发现药物可能起作用的新途径。

“所有拼图块都已摆在桌上，但从未有人真正将它们拼在一起。”Patel 声称。

细胞测试表明，Relay 在 RLY-4008 上可能走对了路，显示其阻断 FGFR2 的效力是 FGFR1 的 200 倍。相比之下，Pemazyre 和 Balversa 的选择性要低得多。

Relay 计划于今年晚些时候开始对癌症患者进行 RLY-4008 的临床研究。

今年，随着 Relay 为 IPO 做准备，它还公开了另外两个针对知名癌症靶点的候选药物。与 RLY-4008 一样，从蛋白质运动模型中获得的信息是其设计的关键组成部分，这也是 Relay 相信它们可能优于其他在研药物的原因。

针对名为 SHP2 的蛋白质的 1 期临床试验已于 1 月开始。

“最艰难的科学挑战”

选择癌症作为其目标的第一个试验场，Relay 将自己置于激烈的竞争中。近年来，癌症药物开发突飞猛进，这得益于与蛋白质运动无关的进展。

靶向药物已成为由多种基因突变驱动的肿瘤的标准治疗。最近，像 Array Biopharma 和 Loxo Oncology 这样的生物技术公司通过设计更有效、毒性更低的疗法而声名鹊起。此前被认为“不可成药”的基因如 KRAS 也因药物化学的进步而被攻克。

Relay 面临的挑战是证明绘制蛋白质运动图谱能让这个快速发展的领域走得更远。

理解蛋白质如何运动似乎是一个明显的优势。但尚不清楚在药物发现技术不断涌现、能够发现和开发有效新疗法的世界里，这种知识是否必要。

“决定哪些问题能通过这项技术解决，我认为是最艰难的科学挑战。”Boger 说，他在创建 Vertex 时也曾面对类似问题。

以开发阻断 HIV 蛋白酶（一种对病毒复制至关重要的酶）的抗病毒药物为例。该蛋白质的结构在 1980 年代末被解析，为一些最早的 HIV 药物铺平了道路——这是结构导向药物设计的早期成功。

事实证明，HIV 蛋白酶有 两个可摆动的瓣状结构，覆盖药物与蛋白质结合的部位。这些瓣如何运动，以及它们的运动如何影响候选药物，显然很重要。

“你可以出色地模拟 HIV 蛋白酶的运动，”Boger 说，“但问题在不做模拟的情况下已经解决了。”

既然 Relay 已经选定了前三个药物靶点，公司面临的压力是证明其模型揭示的信息能让它创造出其他人无法创造的药物。

“各处都在发生进步，”投资公司 PJT Partners 的合伙人、Relay 董事会成员 Jami Rubin 在采访中说，“我们必须选择好切入点。”

下一场革命？

1981 年，在 Boger 创立 Vertex 的八年前，《财富》杂志封面宣称，借助计算机设计药物是“下一次工业革命”的一部分。

在随后的四十年里，计算机模型已深深融入药物发现，每一次新进展都承诺解决行业的高失败率。先是计算机分子建模，现在是机器学习。

为了寻求优势，药物开发者将这些计算工具与久经考验的实验方法相结合。Schrӧdinger、Insitro 和 Nimbus Therapeutics 等公司已经围绕融合这两个领域而建立。Relay 将蛋白质运动作为其招牌，也在这样做。

“十年后，所有小分子药物开发都将通过这种学科组合来完成。”Relay 的 Patel 说。

然而，尽管计算药物发现潜力巨大，该行业尚未解决其核心问题。大多数进入临床测试的药物仍然失败，无论哪种技术促成了它们的发现或选择。生物学仍然胜过软件，至少大多数时候如此。

“基于技术的公司的一个绊脚石是，它们有时会被自己的技术迷住，因为它们不了解过去的日子。”Boger 说。他暗示，Relay 与 Vertex 及其他经过充分考验的药物开发者有个人联系，因此不太可能陷入这个陷阱。

然而，即使 Relay 证明了其方法，早期的成功也不一定会带来获批药物，或轻易被他人复制。

Boger 深知这一点。Vertex 尽管进行了开创性研究，仍花了二十年才获得其首个药物批准。在此期间，这家生物技术公司经历了行业常态的挫折，而非例外。

Boger 说，如果 Relay 选择了正确的药物靶点，它可能在蛋白质运动方面有先发优势。但它很可能面临类似的旅程。“胜算仍然不大。”他说。