血友病的治愈似乎比以往任何时候都更近了一步。对许多患者而言，如今却更加遥不可及

Hallock患有严重型血友病，这是一种罕见的遗传性疾病，常因最无害的活动导致过度出血。Hallock如果睡觉时压到手臂或走路时步伐不当，就会出现出血。十几岁时，他开始服用药物来控制病情，但已经有一段时间不需要用药了。以前，Hallock每年会有两到三次轻微出血。自五年前接受实验性基因疗法以来，这位27岁的护士说，他再也没有出现过出血。

本周，美国食品药品监督管理局原本预计将首次批准一种针对血友病的基因疗法。在数十年希望落空之后，这种名为Roctavian的基因疗法本可以最终实现 迄今最接近永久治愈的方案 用于最早被识别的遗传疾病之一。

但令人震惊的是，该机构周三拒绝了Roctavian，并要求其开发商BioMarin Pharmaceutical提供更多证据，证明其对出血率具有持久效果。

获批不仅对某些患者而言可能是变革性的，对BioMarin也是如此。按照华尔街一些估计，Roctavian是一个价值数十亿美元的产品，是那种能够提振BioMarin的资产，而BioMarin在其23年的经营历史中有21年未能盈利。现在，这家加州生物技术公司最早可能要到2022年中至年底才能销售其疗法。

Roctavian并非给予Hallock的那种基因疗法，他患有较为罕见的乙型血友病。相反，它是专门设计用于治疗甲型血友病的。对Roctavian和其他基因疗法的临床研究表明，这些一次性输注使一些人能够多年无需使用他们原本每隔几天就要使用的抗出血治疗。

有机会获得长达数年甚至终身的血友病治疗，这让医生和患者感到兴奋。然而，即使在Roctavian受挫之前，他们的希望也伴随着一种恐惧，即这一大步前进会让许多患者被落下，要么是因为他们的身体，要么是因为医疗系统无法接受基因疗法。

鉴于Roctavian有望成为有史以来最昂贵的药物，风险更加巨大。如果它上市后，接受治疗的患者表现不如预期，可能会为下一代基因疗法设置难以逾越的先例。

"基因疗法是未来，"患者倡导组织国家血友病基金会首席执行官Len Valentino表示。"最糟糕的事情可能是，因为人们不再相信基因疗法产品，我们失去开发它们的机会。"

一个有前景的目标

从广义上讲，基因疗法试图通过引入新的、有益的遗传物质来修复人DNA中导致疾病的缺陷。随着这项技术在1980年代末逐渐成熟，研究人员开始寻找可以发挥作用的疾病。血友病，一种影响美国约 2万人 的疾病，跃居名单之首。

这种疾病的遗传关联已被充分证实。性染色体之一的突变导致身体缺乏凝血所必需的蛋白质。血友病A中缺失的蛋白质称为凝血因子VIII，而血友病B中缺失的则称为凝血因子IX。在这两种类型中，患者只需产生少量这些蛋白质就能过上相对正常的生活，这为基因疗法开发者设定了一个可实现的目标。

血友病患者也迫切需要更多治疗选择。输血已成为护理的主要手段，但1980年代初不充分的筛查措施导致了污染危机，致使数千名患者感染了HIV或丙型肝炎。

尽管早期引起了兴趣，但一系列 高调的挫折 在世纪之交使基因治疗研究领域陷入困境。直到最近十年，随着科学家们逐渐 更好地理解这项技术 以及我们的身体对其的反应，信心才得以恢复。

到2012年，从费城儿童医院分拆出来的Spark Therapeutics公司已经开始对一种B型血友病基因治疗前体进行人体测试，这种治疗与Hallock后来接受的治疗类似。另一家来自荷兰的生物技术公司UniQure也紧随其后推出了类似疗法。

来自Spark、BioMarin和Sangamo Therapeutics的A型血友病基因疗法也相继跟进，最终BioMarin占据了领先地位。Roctavian是该领域首个提交监管审批的药物，因此FDA对其的拒绝无论对BioMarin还是对基因治疗在治疗血友病中的作用都意义重大。

Roctavian的获批前景取决于两项针对重度A型血友病患者的临床试验，该病定义为凝血蛋白含量低于正常水平的1%。

规模较小、开展较早的那项试验发现，在13名接受较高剂量治疗的患者中，治疗几乎消除了出血，这一获益在 数年的随访中持续存在在输注后的几个月内，凝血蛋白水平上升至几乎与没有血友病的人一样高。据首席研究员约翰·帕西称，这远超研究人员最初希望看到的正常水平的5%。

“说实话，我们当时认为那已经是非常乐观的了，”帕西说，他同时担任伦敦皇家医院血友病中心主任。“最终的结果远远超出了我们的预期，这对改变人们对基因疗法能带来什么的看法产生了巨大影响。”

BioMarin随后在一项更大规模的研究中复制了这些令人鼓舞的结果。一项 初步分析 显示出血率、因子使用量同样显著下降，蛋白质活性则有所上升。

然而，更长时间的随访也削弱了一些热情。去年5月 去年5月 和 今年6月 的更新数据显示，Roctavian的效果似乎随时间推移而减弱，尽管治疗四年后蛋白质水平仍远高于患者开始治疗时的水平。此外，这些更新数据测得的来自高剂量Roctavian的蛋白质活性低于早期测试中观察到的水平。

据BioMarin称，FDA希望在为Roctavian开绿灯之前，看到更大规模研究中所有患者为期两年的随访数据，这一任务要到2021年11月才能完成。首席执行官Jean-Jacques Bienaime表示，机构工作人员在"我们与他们举行的任何会议中"都"从未"讨论过这样的要求。Bienaime表示，他怀疑较小和较大研究之间观察到的蛋白质活性差异，是促使FDA希望获得更多关于持久性数据的原因。

该机构的担忧可能还与以下事实有关：Roctavian很可能无法第二次给药，因此如果其效果减弱，患者可能不得不等待另一种基因疗法的出现，或者重新接受旧的治疗方法。

"如果他们成功，回报相当高，但患者在接受治疗前确实需要了解所有这些问题，不要认为这是一次性解决的方法，"亚特兰大儿童医疗保健中心的儿科血液学家Robert Sidonio表示。Sidonio曾为BioMarin和Spark提供咨询服务。

并非适合所有人

研究人员原本就计划对接受Roctavian治疗的患者进行多年随访，以持续提供安全性和持久性的最新数据。在周三FDA做出决定之前，该疗法通常被视为效果持久但未必能治愈——这对一些人来说令人失望，但对那些厌倦了围绕每周多次输液来规划生活的人来说，仍然是一个有吸引力的选择。

例如，哈洛克表示，自从接受了Spark公司的药物后，他可以轻松地与朋友一起远足，或与妻子和女儿进行短途旅行，而无需计算需要提前多久进行输液。家里不用再存放针头，也不必在机场安检时处理凝血因子替代治疗药物，这些是他注意到的其他几个好处。

“我认为大多数患者会觉得这是值得的，”约翰霍普金斯儿童中心儿科血液学助理教授考特尼·劳伦斯说。

其他人则不那么确定。瓦伦蒂诺预计，抛开兴奋不谈，许多患者会因基因治疗长期效果的不确定性而迟迟不愿选择它。

基因治疗也是不可逆的，这一点米歇尔·赖斯深有体会。她患有轻度血友病，她看到自己两个已成年的儿子在考虑基因治疗是否适合治疗他们的严重疾病时，对此顾虑重重。

“这个群体不一定会急于追逐下一个光鲜亮丽的新事物，”赖斯说，她与瓦伦蒂诺一起在美国国家血友病基金会担任对外事务负责人。“基因治疗就像一口敲响就无法收回的钟。这是一个重大的承诺。所以决定变得困难得多。”

在某些情况下，患者的选择余地并不大。Roctavian的关键研究并未纳入HIV感染者、活动性肝炎感染者或存在“抑制剂”的患者——所谓“抑制剂”，是指人体产生抗体来攻击替代凝血因子蛋白的现象。

目前尚不清楚，这些通常面临更高健康并发症风险的患者，在Roctavian上市后是否会被允许接受治疗。BioMarin此前预计，FDA的批准将覆盖美国约2400名血友病A患者，而这仅占患者总数的一小部分。

另一类抗体将进一步限制有资格接受血友病基因治疗的人群。要使这些治疗发挥作用，必须将制造凝血因子蛋白的基因指令送入细胞。大多数疗法借助某些病毒作为递送载体来实现这一目标。这类“腺相关病毒”（AAV）已被证明能够安全地运送基因载荷。

然而，与大多数病毒一样，免疫系统有时会将AAV视为入侵者，并 释放抗体来阻止这一威胁。如果这些抗体存在，它们不仅会使所讨论的基因疗法失效，还会使所有使用相同病毒载体的其他基因疗法失效。

更糟糕的是，制药商可用的AAV种类有限，仅有大约十几种。Roctavian使用的是基因工程改造的AAV5，UniQure的血友病B基因疗法也是如此。因此，患者体内不需要产生多种类型的抗体，就可能失去接受目前正在开发的大部分基因疗法的资格。

因此，血友病医生担心，相当一部分患者因体内已有抗体而无法接受基因治疗。 BioMarin在1月的一次 展示中引用的估计数据显示，美国约20%的患者以及全球约30%的患者将因此不符合接受Roctavian治疗的条件。

“出现表达后又五六周内消失，我认为这对患者来说将非常难以接受，”Sidonio说。

保险公司持观望态度

保险公司也将难以接受这样的结果，因为Roctavian的起始价格预计将落在 200万至300万美元的区间。虽然保险公司现在有更多时间来制定支付方式，但它们仍可能通过将基因治疗仅限于病情最严重或现有治疗方案无法控制出血的患者，来限制风险。

“这正是我们所担心的，”Sidonio说，“不得不带着出血状况进入下一种治疗。”

然而，基因治疗确实具有某些优势，能激励保险公司承保。一次性治疗可在较长时间内维持凝血蛋白水平，可能为医疗系统节省开支，因为替代因子和其他血友病药物每年往往花费数十万美元。 Hemlibra 是较新的药物选择之一，因可低至每月一次给药而广受欢迎。其年度标价约为45万美元。

这些抵消效应已帮助其他罕见病的基因治疗获得保险覆盖。Zolgensma基因治疗， 去年获批 用于治疗脊髓性肌萎缩症，尽管标价高达210万美元，却已克服了保险障碍。在Zolgensma问世之前，唯一的治疗选择是一种药物，首年治疗费用为75万美元，此后每年需35万美元。

"即使是花费数百万美元的基因疗法，假设其疗效持久，从财务角度看也可能是值得的，"新英格兰保险公司Harvard Pilgrim的首席医疗官Michael Sherman表示。

尽管如此，血友病与其他罕见病不同。它影响的患者数量超过了基因疗法靶向治疗的典型范围，这意味着那些没有符合Zolgensma治疗条件的患者的保险公司，很可能无法对Roctavian说同样的话。如果有足够多的患者符合条件并对BioMarin的药物感兴趣，这将给支付方带来预算挑战。

血友病还有十多种FDA批准的治疗方法，一批新的长效选择正逐渐接近市场。这种丰富的选择给BioMarin和其他领先的基因疗法开发商带来了额外压力，要求他们制定不会让保险公司感到意外的价格。

"为了患者，我们都对此感到兴奋，"Sherman说。"但如果定价过高，可以选择等待下一代基因疗法，或让患者继续使用传统的血友病药物。"

治愈是一个重大的词

哈洛克与埃里克·伯杰森有几个共同点。两人都年近三十，患有严重的血友病。他们发现替代因子基本能控制病情，使他们能够正常进行工作或锻炼等日常活动，没有太大问题。

但一个关键区别在于，伯杰森——美国血友病联合会的项目协调员——并未接受过基因治疗。

伯杰森表示，他信任这项技术，也理解它的吸引力。然而，他一直都是新疗法的“慢热接受者”——正因如此，他一生都在使用同一种药物。尽管有时他的药物似乎效果不佳，伯杰森说，很难摆脱这种恐惧：换用其他药物可能会引发更大的并发症，比如产生抑制物或保险公司拒绝承保。

这些担忧在血友病群体中根深蒂固。BioMarin如果最终获得FDA的批准，将试图通过成功推出Roctavian来缓解这些担忧，但这在多个方面可能都很艰难。例如，在美国约150个血友病治疗中心中，参与Roctavian临床试验的相对较少。让其他中心掌握如何施用该疗法带来了挑战，而当前的疫情使这些挑战更加艰巨。

"没有理由让人必须马上来接受这种治疗，"Sidonio说，他预计Roctavian将是一种小众产品，用于不到5%的符合条件的患者。

Burgeson也预计接受速度会较慢，许多人将对Roctavian及更广泛的基因治疗采取观望态度。

"基因治疗似乎是这个金色的希望，"他说。"但对于如此严重的疾病，只是浅尝辄止？我看不到在它上市的头十年里，会有接近大多数人使用它。"

当然，仍会有一些患者寻求Roctavian。

对于这些患者，医生和患者团体表示，设定适当的期望至关重要。基因治疗并非对每个人都有效。患者可能只有一次机会。而且它可能不会产生人们所联想到的终身效果。

"如果是我——我的大儿子跟我谈过这个——我会一直在等待它什么时候会停止工作，"来自NHF的赖斯说。"这听起来好像我不支持基因疗法。我绝对希望看到基因疗法取得成功。我只是想确保人们了解它是什么，不是什么。"

"治愈，对我来说，是一个很重的词。"