基因疗法研发重心转移：学术界填补大型药企长期缺位

基因疗法有望从根本上改变数十种遗传疾病的治疗方式，同时也在重塑从事该领域研究的学术机构将成果从实验室推向临床的路径。

十余年前，私营部门对这一领域的怀疑，促使宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）与全国儿童医院（Nationwide Children's Hospital）等机构在向生物制药企业出售其构想之前，将实验项目推进至更成熟的阶段——这有别于以往仅锁定分子靶点、由产业界承担后续繁重开发工作的旧有模式。

由此带来的结果是，大学技术转移办公室在临床前药物开发的技术与商业细节中介入更深，涵盖融资组织、初创企业创设乃至生产能力建设。这一模式催生了众多新创企业，如AveXis、Spark Therapeutics和Bamboo Therapeutics，它们近年来相继被大型制药公司收购。

“旧模式是：‘我有一项专利，把它扔过墙给你，你扔给我一袋钱。’”宾夕法尼亚大学创新中心（Penn Center for Innovation）董事总经理约翰·斯沃特利（John Swartley）在接受采访时表示，“现在完全不同了，这是共同开发。”

“我们多年直接参与推动技术向前发展，而我们的商业化合作伙伴有望将其一路推向市场。”

本月早些时候发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的一篇论文量化了这一转变。2019年活跃的341项基因疗法试验中，医院、大学与美国国立卫生研究院（NIH）共同资助了206项，生物技术与制药企业牵头了其余135项。

以资金计算，由于部分试验有多个资助方，医院、大学和NIH参与了其中280多项研究。另有14项试验由其他联邦来源或非营利慈善机构资助。

医院和大学在早期阶段研究中最活跃，产业界仅资助了22%的一期临床试验。然而在基因疗法领域，这些初步的人体试验可能更具分量，因为基因修复的获益往往能迅速显现。

“这标志着过去那种‘学术界做基础科学并发现靶点，然后药企开发实际药品’的突出药物开发模式，在基因疗法领域已大不相同。”论文作者之一、匹兹堡大学（University of Pittsburgh）药物政策与处方中心主任瓦利德·格拉德（Walid Gellad）在给BioPharma Dive的邮件中写道。

学术模式的转变也引发了关于药企为基因疗法开出高昂价格的质疑，考虑到大学及其他非营利实体在其中扮演了更重要的角色。

“我认为，这篇论文有助于讨论：为鼓励基因疗法的私人风险承担，定价究竟需要多高——考虑到学术界和NIH在后期阶段介入较少，这一数字可能与其他药物有所不同。”格拉德写道。

大学深度介入基因疗法开发，部分源于私营部门对这一直到几年前仍被视为高风险的治疗路径的回避。1999年杰西·盖尔辛格（Jesse Gelsinger）在宾大一项基因疗法试验中死亡，对该领域声誉造成严重损害，也令药企兴趣大减。

科学家们坚守信念，其所在机构在此后多年推动领域前行。2007年斯沃特利开始在宾大任职时，他参加的首次会议之一便是与大学基因疗法主任詹姆斯·威尔逊（James Wilson）会面——后者正是导致盖尔辛格死亡的悲剧性试验的负责人。

“从外部视角、从产业视角看，当时几乎没什么进展。”他说，“但威尔逊博士及其同事与我们分享的研究清楚表明，他们令人信服地论证了这将迅速转向更具开发性的范式。”

“他们预见到当这一转变发生时，产业界将产生巨大兴趣。”斯沃特利补充道，“事实证明这极具先见之明。”

北卡罗来纳大学在2000年代初期情况类似，但该机构采取了略有不同的解决方案——衍生出如Asklepios BioPharmaceutical等公司，将基因疗法推进至大学实验室之外。

“我们拥有大量载体技术，但当时市场对基因疗法并不接受。”北卡罗来纳大学技术商业化副总监凯利·帕森斯（Kelly Parsons）在接受采访时表示，“我们有一家初创公司，必须非常努力地工作，以确立基因疗法的价值。”

Asklepios至今仍是独立公司，其部分基因疗法工作已并入辉瑞旗下、此前由Bamboo Therapeutics开发的杜氏肌营养不良症项目。

但大学或紧密关联的初创企业积累知识与专长所花费的时间，正是大型药企争相涌入该领域的原因之一。通过推进技术，大学降低了失败风险，使药企更愿意投入。

“我们认识到，如果希望营利性部门、投资界和风险投资界给基因疗法一个机会，那么作为机构，我们必须启动资产去风险化的进程。”全国儿童医院商业化与产业关系副总裁马修·麦克法兰（Matthew McFarland）在接受采访时表示。

这样做所付出的投入超出他们预期。“我们问自己：‘这些资产需要推进到哪个阶段，外部资金才会感兴趣投资？’”他说，“而现实是，天哪，你必须将其去风险化到可以进入患者试验的程度。”

这包括如今名为Zolgensma的脊髓性肌萎缩症基因疗法的首次一期研究，该疗法授权给AveXis，后被诺华收购。

更广泛而言，开发工作还包括建设符合药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practices）的生产能力——该规范规定了成品药物的质量与一致性标准——以及能够在医院技术转移办公室内准备新药临床试验申请（Investigational New Drug）的监管团队。

制造专长的积累为全国儿童医院带来了一项新业务：营利性企业Andelyn Biosciences，将运营一座商业规模的基因疗法生产设施。

解决制造问题仍是许多学术基因疗法中心在临近向私营伙伴交接时面临的挑战。生物制药企业希望确信，大学科学家生产的疗法在临床试验及更广泛应用中能像早期研究一样有效。

“没有哪所大学有能力将早期生产规模提升到足以提供足够剂量的水平……产业界不得不重新复制整个过程。”佛罗里达大学UF Innovate技术转移总监吉姆·奥康奈尔（Jim O'Connell）在接受采访时表示，“大学实验室在小分子等领域无法让成果在现实世界中被复现，这是众所周知的。”

这一问题或许正是Zolgensma数据质量问题的背后原因。去年夏天，诺华因提交被操纵的临床前数据而受到美国食品药品监督管理局（FDA）批评，这家瑞士药企将丑闻与AveXis联合创始人、前全国儿童医院试验研究者布莱恩·卡斯帕（Brian Kaspar）联系起来。卡斯帕通过律师否认了所有不当行为。

“学术机构必须自问：我们想介入多深？”奥康奈尔说，“这将带来一系列大学不习惯承担的成本。我们如何分担费用？如何合理分担风险？”

尽管问题棘手，但增加的投入为大学带来了更好的回报。接受BioPharma Dive采访的技术转移办公室报告称，对于已推进至人体试验或接近该阶段的基因疗法，许可协议金额丰厚得多——这些资金回流至科学家及其所在系所，用于资助新研究。

然而回报并非均等分配。弗吉尼亚理工大学（Virginia Tech）助理教授李·文塞尔（Lee Vinsel）表示，拥有产业界争相寻求的研究成果的学校蓬勃发展，而其他学校则举步维艰。文塞尔正在撰写一本名为《创新者的错觉》（The Innovator's Delusion）的书。

事实上，据大学技术经理协会（Association of University Technology Managers）数据，总体而言，大学在2017年报告的许可收入略高于30亿美元，但支出达680亿美元。仅有不到1%的许可带来超过100万美元的收入。

此外，文塞尔认为，许可收入的潜在回报激励大学只进行私营部门愿意许可的研究。

“我们需要联邦资助和大学研究的原因之一，是开展企业不会付费去做的基础科学。”文塞尔说，“如果我们把更多大学研究导向盈利方向，谁来从事这些基础工作，包括那些真正能造福社会却不会让任何人致富的研究？”

然而，全国儿童医院的麦克法兰指出，该机构也签署了利润较低的许可，例如一种预防气管切开患者压疮的装置，以及该机构启动的一项心理健康研究与治疗设施——这些项目正是由基因疗法等更大交易带来的收益所支撑。

“如果我们能把这些回报用于继续培育不仅仅是基因疗法的研究，甚至进一步扩展，对所有研究产生影响。”他说。

“很多时候，我们不是技术商业化办公室，而是技术实现办公室，因为我们所做的只是将成果带给公众，而且我们不会从中获得回报。”