大型药企曾撤离脑科药物研发，回归潮是否将至？

大型制药公司曾陆续退出脑科药物研发。这些擅长治疗心脏、肺部和关节疾病的巨头，在脑部疾病领域却难以复制成功，过去十年间纷纷收缩或关闭相关研发管线。

仍有一些公司坚持聚焦脑科药物，但与25年前几乎所有大型药企都重金投入的局面形成鲜明对比。礼来（Eli Lilly）的百忧解（Prozac）曾吸引竞争对手开发各自的畅销抗抑郁药，辉瑞（Pfizer）随后推出左洛复（Zoloft），葛兰素史克（GlaxoSmithKline）则带来帕罗西汀（Paxil）。到21世纪初，新一代抗精神病药物帮助阿斯利康（AstraZeneca）和百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）建立了数十亿美元的神经科学业务。

然而，阿斯利康、百时美施贵宝、葛兰素史克以及最近的辉瑞和安进（Amgen）已不再投入大量资源于神经科学。礼来、赛诺菲（Sanofi）和默沙东（Merck & Co.）等公司则收窄了投资和药物项目数量。这些撤退往往发生在系列临床失败之后，这些失败让药企质疑资金是否应投向其他领域。

尽管如此，神经科学早期投资仍保持活跃。2018年，该领域吸引了15亿美元风险投资，仅次于肿瘤学，表明投资者预期不久后将获得回报，可能是通过大型药企的收购。

行业观察者预测，大型药企将在未来几年重返神经科学，受癫痫、情绪障碍和中枢神经系统遗传病等新兴疗法吸引。

“我预测，未来五年内，甚至十年内，你将看到神经科学产品的另一个黄金时代。”史蒂文·保罗（Steven Paul）表示。保罗曾在礼来开发重磅抗精神病药再普乐（Zyprexa），现任神经科学生物技术公司Karuna Therapeutics的首席执行官。

保罗并非唯一持此观点者。本月早些时候，罗氏制药（Roche Pharmaceuticals）首席执行官表示，2020年代神经科学可能取得类似2010年代肿瘤学的巨大进展。专注于神经学的Ovid Therapeutics负责人、生物技术行业最大贸易组织主席杰里米·莱文（Jeremy Levin）预计，更快的“革命性”新疗法可能在三年内出现。总体而言，近十位与BioPharma Dive交流的行业高管和分析师认为，脑科药物将很快回归，大型药企将参与其中。

“这是行业中反复出现的模式，”莱文在采访中说，“人们搁置某些领域，认为浪费时间、金钱。然后看到一些成功。聪明的公司会深入、收购或合作，结果就是领域完全突破。”

“充满不确定性”

然而，近期的退出可能暗示神经科学尚未被视为近期机会。安进在2019年底几乎完全退出神经科学前，终止了精神分裂症和阿尔茨海默病项目。其研发负责人大卫·里斯（David Reese）向BioPharma Dive解释，退出基于多个因素，包括行业对神经系统疾病的“相当初级”理解、某些药物漫长的开发周期，以及安进在肿瘤学、炎症和心血管药物方面看到的更清晰机会。

里斯还表示，公司不愿投入十年时间和数十亿美元于如此“充满不确定性”的领域，因此认为建立生物技术公司或公私合作是更鼓励的方式。

辉瑞的情况类似。在2018年决定将部分化合物与贝恩资本（Bain Capital）成立中枢神经系统子公司前，其阿尔茨海默病和亨廷顿病药物在数年内相继失败。辉瑞表示，此举使其能将资金转向更擅长的领域。

在神经科学领域，临床失败不断累积，因为药企对疾病机制了解不足。这些失败使大型药企的进一步投资风险更高。同时，研究人员在癌症等不同疾病中开发出令人瞩目的新药，促使大型公司重新调整优先级。由于多数公司没有大量有前景的脑科药物，神经科学研究更容易被放弃。

这种重新调整的后果是，大型药企对全球最常见疾病的新疗法投入相对不足。虽然“同类”癌症药物激增，但阿尔茨海默病、帕金森病和抑郁症等影响数百万患者的新疗法却寥寥无几。

“这不是关于退出神经科学，”莱文说，“而是关于不承担风险，因此将资金转向他们认为近期能高产出的领域。”

小型生物技术公司高管表示，只需几项积极研究就能让巨头回归。这在基因疗法和免疫肿瘤学中已得到验证，后者产生了包括默沙东可瑞达（Keytruda）和百时美施贵宝欧狄沃（Opdivo）在内的全球畅销药。

“这是一个关于势头的行业，你不想被落下，”Yumanity首席执行官理查德·彼得斯（Richard Peters）说。Yumanity是一家开发神经退行性疾病药物的生物技术公司，彼得斯曾任赛诺菲健赞（Sanofi Genzyme）罕见病负责人。“如果看到几个成功案例，这些公司的董事会会很快质问管理层：‘我们为什么不做？’”

这种压力或许解释了为何许多大型药企继续研究阿尔茨海默病药物，即使未深度参与神经科学。分析师预计，首个能影响疾病进程而非仅症状的阿尔茨海默病疗法将成为重磅炸弹。然而，阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病因复杂的生物学根源而极具挑战性。

阿斯利康、礼来、默沙东、诺华（Novartis）、辉瑞和罗氏均有实验性阿尔茨海默病疗法在后期试验中失败。神经科学领域领先者百健（Biogen）计划申请监管批准一种与其同行失败尝试作用机制相似的药物，但争议性临床数据使其疗效成为激烈辩论的主题。

瞄准基因

尽管阿尔茨海默病解决方案看似遥远，药企在脊髓性肌萎缩症等其他神经系统疾病中已取得胜利。自2016年底以来，百健和诺华的有效疗法已上市，罗氏的第三种疗法可能在6月前获批。

与1990年代和2000年代初相比，药企现在拥有更好的基因操作和纠正工具。因此，与单一基因缺陷相关的疾病（如脊髓性肌萎缩症）似乎更易靶向且风险更低——这对寻求重返神经科学切入点的大型药企具有吸引力。已有先例：辉瑞通过收购Bamboo Therapeutics进入杜氏肌营养不良症领域，罗氏则对Ionis Pharmaceuticals开发的亨廷顿病项目表现出兴趣。

这并非说这些疾病易于治疗。例如，围绕亨廷顿病的新兴奋掩盖了一个事实：尚无药物被证明能改变疾病进程。

“我对单基因中枢神经系统疾病热潮的警示是：我们越深入研究，越发现它们并不像希望的那么简单，”Stifel分析师保罗·马泰斯（Paul Matteis）说。尽管如此，马泰斯表示，单基因疾病是大型药企重建神经科学时合理的投资领域。

但除这一广泛类别外，共识不多。Ovid的莱文认为癫痫是有前景的目标，但也认为精神科突破更难实现。Karuna的保罗不同意，称行业“即将迎来”抑郁症和精神分裂症的积极后期数据。这些预测或许在意料之中：莱文的公司开发癫痫药物，而保罗的公司正研发精神分裂症药物。

药物开发技术可能比特定疾病靶点更有价值。约翰霍普金斯大学医学院细胞工程研究所主任特德·道森（Ted Dawson）表示，他看到了围绕调节基因表达的反义疗法的“巨大热情”。Ionis的业务围绕反义平台，该平台开发了百健的肌萎缩药物；Alnylam Pharmaceuticals拥有类似平台，是再生元（Regeneron）10亿美元中枢神经系统研究协议的核心。

收购回归？

分析师指出，任何神经科学再投资将取决于大型药企的目标。如果公司目标是使脑科药物成为核心业务，那么与其管线无关的单一小病种可能不是目标。如果不是，公司可能满足于收购利基、低风险产品，并可能日后整合到更广泛平台。

无论如何，分析师表示，大型药企对神经科学的兴趣若恢复，将不仅限于大市场，还会扩展到极小或孤儿疾病。这些疾病的药物享有监管激励并可高价销售，可能使投资更具吸引力。

“如今，制药公司似乎对孤儿药商业模式越来越感兴趣，”投行Cowen & Co的菲尔·纳多（Phil Nadeau）说，“如果有看起来非常成功的神经科学孤儿疗法，我认为制药公司可能会对收购感兴趣。”

纳多指出，收购将是大型药企回归的标志。由于许多大型开发商没有深厚的神经科学研究团队，收购可能比从头建设更快。“这似乎是公司反复使用的工具，以快速回归已退出领域，”纳多说。

然而，即使科学得到验证，交易也伴随风险。去年春天，SVB Leerink分析了21家最大药企的交易，发现价值10亿美元以上的交易中仅三分之一“明确成功”，即产生新产品或超预期收入增长；五分之一失败。

“怀疑者会说，生物制药行业收购的投资资本回报相对较差。因此，虽然可能更快，但未必更好，”纳多说。

对目标公司是否有利也有争议。许多潜在买家没有神经科学基础设施供新收购的生物技术公司依托，这可能使整合更复杂。还有人担心，在最初兴奋浪潮后，如果积极数据和药物批准不持续，大型药企可能再次撤退。

“风险在于，药企以较低估值收购公司，提取价值，然后你可能陷入循环，”康涅狄格州Biohaven Pharmaceutical首席执行官弗拉德·科里克（Vlad Coric）告诉BioPharma Dive，“只要神经科学对他们重要，他们就会留住你，然后他们会再次退出。”

这些担忧，加上风险投资或公开市场资金易得，可能迫使大型药企在吸引神经科学生物技术公司时制定更好的推销方案。“资本市场已足够开放，至少在美国，允许公司自行行动，”莱文说，“你不需要大型药企对神经科学恢复信心，”他补充道。