直到生命最后一刻，桑迪·莫里斯（Sandy Morris）仍在寻找一个逗号和一个从句。

2018年5月，这位53岁的三个孩子的母亲得知自己患上了肌萎缩侧索硬化（ALS），这一诊断因一句令人心碎的医嘱而更加沉重——"把后事安排妥当，句号。"这种决绝的语气反映出该神经退行性疾病（又称卢伽雷氏症）缺乏有效治疗手段，更遑论治愈方法。

确诊以来，莫里斯一直试图为未来的ALS患者带来些许乐观，将"把后事安排妥当"的医嘱修改为"但是，有些东西值得研究。"尽管基因疗法等领域的医学进展显示出改变其他潜在致命疾病病程的潜力，但ALS的疾病修饰疗法始终难以实现。

"在癌症领域，你至少有一线机会，"莫里斯在接受采访时说，"不一定是个好机会，但你有一个。而在这里，每个人都只能说，'我们什么都没有。'"

但现在，莫里斯表示她有理由抱有希望，这源于一项在ALS领域首创的研究——一项平台试验将同时测试五种实验性药物。上周，入选该试验的五家药企名单已经公布。

经过多年努力，这类允许在研究过程中更灵活调整的适应性试验的更广泛前景开始付诸实践。专家表示，该试验旨在加速ALS研究步伐，并可能成为其他罕见病研究的模板。

这种设计为药物研发中的每个关键利益相关方都提供了优势：患者因研究共用的对照组而降低了接受安慰剂的概率；企业能以更低成本更快获得初步结果；研究人员则将这项研究视为一个"终点引擎"，有望推进对该疾病的科学认知。

在更广泛采用的道路上仍存在巨大挑战，尤其是在制药行业领军企业之中。ALS研究使用的是小型生物技术公司的实验性疗法，而非行业巨头——后者有能力优先考虑自主可控性并自行出资开展研究。

即便如此，这仍是ALS研究领域令人振奋的进展。莫里斯同时也是患者组织"我是ALS"（I Am ALS）的领导者，她表示，即使这项试验来得太晚无法帮助她自己，也能为未来的患者带来希望。

"它救不了我。我赶不上这一切了，"莫里斯说，"但是，见鬼，我们必须让后来者过得更好。"

因需而速

梅里特·库德科维茨（Merit Cudkowicz）深知速度的重要性。在ALS研究领域深耕25年后，她完全了解ALS如何改变患者的人生——将预期寿命从数十年缩短至仅剩数年。该疾病的中位生存期约为三年。

2018年5月，肖恩·希利（Sean Healey）——当时一家资产管理规模超过80亿美元公司的首席执行官——收到了这一改变人生的诊断。辞去职务后，希利在寻找治疗方案的过程中联系了库德科维茨，并意识到有机会加速研究进程。

确诊仅六个月后，希利就筹集了4000万美元，在麻省总医院创立了一个研究中心。如今，肖恩·M·希利与AMG ALS研究中心成立不到一年，便计划在2020年头几个月启动这项平台试验。

本月早些时候，希利中心宣布了将在研究中测试的首批五种疗法，其中包括Biohaven制药和Ra制药的药物。

库德科维茨领导这项研究，同时担任希利中心和麻省总医院神经内科的负责人。她在采访中表示，该试验的目标是为五种治疗中的每一种招募160名患者。主要终点是药物在六个月后是否提升了ALS功能评分。所有治疗组将共用一个安慰剂对照组，随着研究推进还可增加更多药物。（库德科维茨提醒说，该计划正与美国食品药品监督管理局（FDA）进行最终确定，具体细节仍可能调整。）

快速推进是这项试验的目标。库德科维茨称这项研究是一个"终点引擎"，有助于创建更好的结局测量方法，包括未来的替代标志物，从而推动ALS研究向前发展。她估计，根据入组速度，初步结果将在研究开始后12至18个月得出。

但这些目标只是迈向真正使命——开发治愈方法——的步骤，希利在给BioPharma Dive的电子邮件中写道。

"当然，我们都明白，最有意义的成功衡量标准将是开发出有效疗法并最终实现治愈，"希利写道，"我相信平台试验以及我们支持的其他举措将大大加速这一终极目标的实现。"

行业初步参与

对于首批五家生物技术公司而言，参与决定是显而易见的。希利中心和其他机构承担了大部分费用，企业的主要支出仅在于提供药物。

在约30家申请者中，希利中心为这项研究选出了五种药物，最引人注目的是Biohaven的维迪司他和Ra制药的齐鲁可潘。该试验还将测试来自Implicit Bioscience、Prilenia Therapeutics和Clene Nanomedicine的疗法。

库德科维茨表示，典型的申请者是那些"有很棒的想法但资金不充裕"的小型生物技术公司。

临床试验的费用限制了生物技术公司同时在一系列适应症中开展多项研究的能力。相反，企业通常专注于一个主要适应症，其他适应症则依次跟进。

"作为一家小公司，我们的生死取决于能否高效运营并验证我们的假设，"Biohaven神经学副总裁伊尔凡·库雷希（Irfan Qureshi）说。

例如，Biohaven的维迪司他正在进行多系统萎缩症的3期测试，而Ra制药的齐鲁可潘则专注于另一种神经肌肉疾病——全身性重症肌无力。

"我们本来就想做这项研究，但说实话，如果没有这个机会，我们可能几年内都不会启动，"Ra制药首席执行官道格·特雷科（Doug Treco）在接受采访时说。

尽管小型生物技术公司已接受平台试验及其效率优势，但初始参与者名单中缺少行业领军企业。Biohaven市值约20亿美元，是参与企业中规模最大的。

库德科维茨指出，大型药企在塑造试验设计的圆桌讨论中表现出兴趣，而且试验启动后始终存在增加额外疗法的可能性。

"我们正在与渤健（Biogen）和赛诺菲（Sanofi）等其他公司沟通，"她说，"他们有兴趣并参加了这些会议，但他们有资金自行开展研究。"

但这些公司的主要顾虑在于放弃控制权，参与ALS平台试验设计的Berry Consultants高级统计科学家兼联合创始人斯科特·贝里（Scott Berry）说。

"这些公司都有专业人员，他们以此为生——他们开展试验，知道该怎么做，"贝里说，"把药物交给别人，而自己无法控制整个过程，这对企业来说是不舒服的，也不同于他们通常的做法。"

此外，由于方案冗长且环节众多，这类试验较为复杂，通常需要大量咨询才能启动。开展多臂研究还会带来统计陷阱，可能使结果解读更加困难。

罕见病的模板？

在ALS之外，适应性试验已在乳腺癌、阿尔茨海默病和胶质母细胞瘤中启动。专家表示，他们预计其他罕见病将成为这类研究的合理未来目标。

"随着这些试验开始发展并被人们看到，在大多数罕见病领域都会有人踊跃加入，"贝里预测说。

Biohaven的库雷希补充说，一旦企业愿意超越典型药物开发模式进行尝试，这类试验对罕见病可能尤其有吸引力，因为可以缓解入组难题——"患者不会像树上的果实一样唾手可得"，他说。

但库雷希表示，要让行业充分关注，最终考验是这类研究能否产出一款获批药物。

与此同时，平台试验似乎将长期存在。长期领导FDA药物审评中心的珍妮特·伍德科克（Janet Woodcock）一直是这类研究设计的有影响力的支持者。就在本月，该机构发布了ALS研究最终指南，建议企业考虑适应性试验设计。

今年早些时候，伍德科克告诉BioPharma Dive，她相信随着患者对试验开展方式发出更多声音，这类研究将获得更大发展。

莫里斯表示，平台试验的共情设计打动了她。虽然没有患者愿意接受安慰剂，但在ALS这种进展如此迅速且严重的疾病中，这一点尤为重要——大多数患者一生中只有时间参加一项研究。

她已经用掉了自己的机会，参加了一项临床试验，该试验要求在治疗前进行三个月的观察期，之后仍有50%的几率被分到安慰剂组。"我们是人类，"她说，"不是斑马鱼。"

现在，她想从"墓园中的声音"手中接过接力棒，传递给下一代。平台试验或许能让她在交接前多走一段路，最终迎来人们能够像与HIV共存一样与ALS共存的那一天。

"ALS的那一天终将到来，"莫里斯说。