定制化CRISPR疗法为“N-of-1”罕见病治疗提供新范式

一个科学家团队在短短数月内成功为一名危重婴儿研制出定制化基因编辑药物，提示CRISPR技术有望被用于快速开发针对多种超罕见疾病的个体化疗法。

发表于《新英格兰医学杂志》并在去年5月一场医学会议上展示的研究结果显示，针对一名患有致命代谢紊乱疾病的婴儿所定制的治疗方案已安全实施。研究还提供了早期证据，表明该治疗有助于稳定患儿的病情。

费城儿童医院及其他多家机构的研究人员在婴儿出生后七个月内设计并开发了这一治疗方案。该疗法旨在纠正导致代谢紊乱（简称CPS1缺乏症）的特定基因异常。

CPS1缺乏症属于“尿素循环障碍”家族，这类疾病会干扰肝脏代谢，导致对大脑有毒的氨在体内蓄积。现有治疗手段效果有限，通常包括饮食限制、透析及特定药物。

在接受三剂治疗后，这名名为KJ的婴儿（截至5月约10个月大）已能摄入更多蛋白质，且所需支持性药物减少。KJ还成功抵御了多次通常可能加重其病情的病毒感染。

“他达到的所有里程碑，或者说他正在经历的发展节点，都向我们表明治疗正在起效，”他的母亲Nicole Muldoon在2025年5月的一场媒体简报中对记者表示。

仍需更长时间的随访来确定该疗法对KJ病情的实际改善程度及其长期健康获益。医生目前也无法安全进行肝活检——这是从基因层面证实治疗效果所必需的检查，因此一些关键问题仍未得到解答。

“我们仍处于非常早期的阶段，”宾夕法尼亚大学儿科学助理教授、研究作者Rebecca Ahrens-Nicklas表示。医生将监测KJ的进展，并正在考虑无需活检即可评估疗法效果的其他方法。

然而，这些发现可能对药物研究产生重要影响。目前已知的罕见病超过7000种，其中许多极为罕见，任何开发治疗药物的公司都难以从中获利。基因编辑可能是一个强大的解决方案，但高昂的开发路径和微薄的销售前景使此类药物成为艰难的投资标的。大量从事基因编辑的生物技术公司正挣扎求生。

加快针对个体的基因编辑疗法开发或许是一条出路。同样发表于NEJM的一篇社论中，美国食品药品监督管理局负责监管基因编辑的前办公室主任Peter Marks写道，“前瞻性、基于科学的监管方法”或许能解决限制该方法用于所谓N-of-1疾病的商业挑战。

他写道，5月15日公布的结果虽然“非常早期”，但是一个明确的例证。

KJ的案例为近年来研究人员为特定个体设计定制疗法的其他实例增添了新例证。2018年，一名患有巴顿病的女孩Mila曾接受一种使用较老制药技术制成的定制药物。波士顿儿童医院的科学家此后已多次遵循这一模式。

KJ所患疾病极为罕见，估计每130万名新生儿中约有1例。虽然病情严重程度不一，但其最严重的形式在婴儿早期即显现，并引发一系列可能危及生命的健康问题。肝移植可能有所帮助，但确诊婴儿在长大到足以接受移植前，可能已遭受不可逆的脑损伤。据Ahrens-Nicklas称，超过一半患儿死亡。

KJ出生后立即出现高氨血症，并迅速接受透析治疗。他在CHOP接受了支持性护理，并受到密切监测以防严重健康问题。她表示，像他这样的病例通常的计划是等待他长大到可以接受新肝脏。

不过，Ahrens-Nicklas有不同的想法。数年来，她与宾夕法尼亚大学专攻CRISPR基因编辑的医学教授Kiran Musunuru密切合作。两人正合作开发个性化基因编辑疗法，以激活像KJ这样的患者体内缺陷或缺失的酶。

Musunuru表示，到KJ出生时，他们已经完成了多次为期数月的“预演”，以设计和测试纠正性疗法。

“一旦KJ确诊，我们就准备好了，”他补充道。

在四个月内，研究人员勾勒出他们认为最有效的疗法设计，并与FDA会面讨论在KJ身上进行测试。他们在接下来的两个月内进行了临床前安全性测试，并生产了一批药物。FDA在提交申请一周后批准了他们的临床申请，使Ahrens-Nicklas、Musunuru及团队其他成员得以在KJ 7个月和8个月大时为其用药。KJ最近接受了第三剂药物，预计这将是他的最后一次输注。

“FDA认识到这是一个不寻常的情况。KJ病得非常重，没有时间按常规流程行事，”Musunuru说。“他们告诉我们在有限时间内尽可能做到最好，剩下的由他们来处理。”

这一快速流程代表了“罕见及超罕见先天性代谢错误个体化疗法发展中的一个里程碑”，加州大学圣迭戈分校副教授Alexis Komor和圣犹大儿童医院儿科神经遗传学家Andrea Gropman在随附社论中写道。

尽管如此，他们指出此类N-of-1实验存在“证据学”上的局限性，使得评估治疗是否安全、有效或能提供持久获益变得更加困难。

Komor和Gropman写道，这些发现“带来了希望，但仍需验证”。

此类方法可能蕴含难以预测的风险。一种为杜氏肌营养不良症患者设计的定制基因疗法未能成功，该个体在治疗数日后死亡。在一篇尚未经过同行评审的“预印本”论文中，该实验的研究人员指出，其N-of-1的性质使得更难就患者死因得出结论。

然而，曾在FDA推动该机构在罕见病药物审评上更加灵活的Marks，仍对前进道路充满信心。他写道，5月15日发表的研究指向一个未来，美国监管机构可能“显著降低产品开发的复杂性和成本”。

他表示，或许一种针对罕见病的基因编辑药物可以因其“整体方法”而获得初步批准。如果如此，只需轻微更换单一组件（如RNA的引导序列），即可将其用于相似但不同的疾病。Marks写道，这“可能将N-of-1疗法转变为N-of-many疗法，从而使这些产品在罕见病领域具有商业可行性”。

“我认为我没有夸大其词，这就是医学的未来，”Musunuru说。“我们非常希望我们正在证明，为单个患者实时制作个性化基因编辑疗法在数月内是可能的，这将激励其他人也这样做。”