Biogen数据凸显靶向tau蛋白阿尔茨海默病药物的前景与疑问

一项备受关注的临床试验的详细结果提示，一类新型药物可能在早期阿尔茨海默病中提供与已获批药物相似的获益，这一结果或能提振这一长期研究但尚未证实的研究领域的前景。

中期“Celia”试验旨在探索Biogen代号为BIIB080的药物，相较于安慰剂，能否更有效地减缓表现出早期认知损伤迹象的阿尔茨海默病患者的心理或功能衰退。与已上市疗法如礼来的Kisunla和Biogen与卫材的Leqembi靶向有害的“淀粉样蛋白”不同，BIIB080通过干扰细胞产生另一种与阿尔茨海默病相关的蛋白——tau蛋白的遗传指令来发挥作用。

研究人员评估了三种不同剂量的试验药物，根据7月中旬在科学会议上公布的结果，经过18个月的治疗，每种剂量均比安慰剂更有效。这些效应在最低剂量组中最为显著，临床医生报告称，在广泛使用的评分系统“CDR-SB”上，衰退速度减缓了26%，该系统用于评估阿尔茨海默病患者在心理和日常生活方面的状况。

值得注意的是，支持Leqembi获批的关键研究在18个月内显示CDR-SB评分下降速度减缓27%。然而，两项实验之间存在重大差异。例如，Celia的主要目标实际上是证明BIIB080的效应随剂量增加而相应变化。由于出现了相反的情况，该试验在技术上宣告失败。

Biogen在5月披露了这一失败，但表示仍将推进该药物进入后期测试，因为研究人员观察到了认知获益和tau蛋白水平的降低。除CDR-SB外，研究还使用了其他多种工具来进一步追踪认知和功能。在低剂量组中，多项测试的评分下降速度至少减缓23%，其中一项指标减缓幅度高达50%，但Biogen承认，与安慰剂相比，这些终点中大多数具有“名义上”的统计学显著性。

公司还表示，该药物总体耐受性良好，大多数不良事件为轻度至中度，未导致患者停止治疗或退出研究。在完成试验核心部分的参与者中，超过90%选择继续进入“扩展”阶段。

这些结果引发了一些问题，例如为何更高剂量或更频繁的给药未产生更大效应，或者为何某些患者（安慰剂组中较少，但药物组中更多）在治疗后出现“意识混乱状态”。

它们也可能引发关于tau靶向疗法最终适用范围的争论。阿尔茨海默病药物开发者长期以来假设，这类药物可能在疾病后期比降低淀粉样蛋白的药物更有用，因为错误折叠的淀粉样蛋白在毒性tau蛋白团块扩散至大脑并驱动症状之前的数年甚至数十年就开始积累。

BIIB080在这些轻度认知障碍患者中似乎减缓了疾病进展，这可能加强将tau药物更早纳入治疗方案的论据。

“这确实是首次有人证明tau蛋白减少……能带来认知获益，其效果与降低淀粉样蛋白相当，”负责Biogen阿尔茨海默病、痴呆、多发性硬化症和免疫学开发部门的Diana Gallagher表示。

Gallagher补充说，医生工具箱中可能同时拥有两种影响阿尔茨海默病的药物，这将是“了不起的”，并将“开启许多引人入胜的问题”，即患者何时最受益于单一疗法，或可能受益于联合疗法。

在7月初给客户的一份说明中，B. Riley Securities分析师Mayank Mamtani写道，Celia的读出结果将是tau药物开发领域的关键“去风险事件”，该领域已有多项看似有前景的疗法在临床试验中失败。这也将为同领域的其他公司设定基准，即Denali Therapeutics和Arrowhead Pharmaceuticals。

与此同时，Cantor Fitzgerald的分析师对一系列情景进行了计算，以判断Biogen对BIIB080（也称为diranersen）的投资是否合理。他们估计，III期项目将耗资约5.8亿美元，其中包括向Ionis Pharmaceuticals支付的里程碑付款——Ionis最初开发了该药物，后根据2018年签署的协议条款将权利转让给Biogen。

据Cantor分析师Joshua Schmidt称，如果BIIB080能够上市并遵循类似Leqembi和Kisunla的销售轨迹，这笔支出将具有战略意义。然而，Schmidt的团队仍担心Biogen再次“在神经退行性疾病项目上押下重注，而该项目可能比其管线中的其他项目成功概率更低”。

“因此，对BIIB080的评判可能取决于观察者的视角，”Schmidt写道。“从我们的角度来看，我们仍然疑惑，为什么[Biogen]在所有公司中，会想要重开过去的潘多拉魔盒，而该公司在免疫学等领域似乎有更好的投资机会。”