两年前，Alnylam Pharmaceuticals在学术会议上公布的研究数据显示，患有致命心脏疾病的患者若接受包含其开发的核酸类药物在内的联合用药方案，生存期有望延长，住院风险也能得到更好的控制。这一发现表明，在标准药物治疗基础上加用Alnylam旗下名为Amvuttra的药物，可带来叠加获益。该结果曾推动Alnylam市值增加数十亿美元，并促使该药获批用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病。

然而，9月1日发表于《新英格兰医学杂志》并在欧洲心脏病学会年会上公布的新研究结果，对Amvuttra这类药物的实际影响提出了疑问。在这项试验中，合作伙伴AstraZeneca与Ionis Pharmaceuticals发现，同类药物并未展现出相同的获益。自双方于7月发布顶线结果以来，这些数据引发了关于eplontersen缘何未能达到终点、以及Alnylam药物是否如试验所示那般有效的讨论。

Ionis与AstraZeneca联合开发的药物Waiuna（科学名eplontersen）此前已获批用于治疗影响神经的罕见型转甲状腺素蛋白淀粉样变性。两家公司希望通过启动名为“CARDIO-TTRansform”的大规模研究，将该药适应症扩展至更广泛的患者群体，即在TTR心肌病患者中验证其疗效。

该试验招募了超过1,400名已接受标准药物治疗的志愿者，其中一半随机分配接受eplontersen，另一半接受安慰剂。随访至第140周时，研究者未观察到心血管事件或死亡风险出现统计学显著下降。周五公布的数据显示，eplontersen组中有29%的患者发生此类事件，而安慰剂组这一比例为32%。

这一结果令投资者和分析师感到意外，并对在“稳定”TTR蛋白的药物基础上加用这类“沉默”RNA药物（其作用是阻止突变基因产生错误折叠的TTR蛋白）的临床价值提出了质疑。在Amvuttra去年获批之前，辉瑞的Vyndamax和BridgeBio的Attruby被视为标准治疗方案。

治疗格局的变迁在AstraZeneca与Ionis的试验中清晰可见——该研究旨在纳入更具当代特征的研究人群。在Alnylam的“HELIOS-B”研究中，53%的入组患者同时使用稳定剂；而在CARDIO-TTRansform中，这一比例达到81%。周五发布的研究数据显示，随机接受eplontersen的患者中，发生心血管事件或死亡的人数多于安慰剂组。

“这一阴性结果提示，在稳定剂基础上叠加沉默剂的增量获益可能小于此前HELIOS-B研究中所假设的水平，而非试验设计存在缺陷。”Jefferies分析师Michael Leuchten（负责覆盖AstraZeneca）在给客户的报告中写道。

“这一结果让我们难以看到提交审批或获批的路径。”Stifel分析师Paul Matteis（负责覆盖Ionis）补充道。

在《新英格兰医学杂志》发表的论文中，研究者列出了eplontersen可能失败的几项原因。他们写道，试验期间心力衰竭管理“不断演进”，稳定剂及其他疗法的使用“日益增加”。此外，试验的“宽泛入组标准覆盖了疾病全谱系患者”。“对于这类患者，减少新淀粉样蛋白生成的疗法（如eplontersen）可能不太容易带来获益，正如本试验所观察到的那样。”研究者补充道。

周五早盘交易中，Alnylam股价一度下跌5%，自AstraZeneca与Ionis公布结果以来累计跌幅约30%。AstraZeneca与Ionis的股价则分别小幅下跌约1%和2%。

Matteis认为，该试验结果未必会改变Amvuttra的商业前景。Amvuttra与稳定剂联用的比例“相当有限”，而“Alnylam增长的主要驱动力在于进一步渗透单药治疗人群”。该公司在2026年上半年从Amvuttra录得19亿美元收入，占其总收入的86%。

分析师指出，对Alnylam而言，更关键的问题在于这一结果将如何影响下一代TTR淀粉样变性药物nucresiran的研发。nucresiran的关键性试验允许使用稳定剂和心力衰竭药物，投资者担心这可能导致阴性结果。Matteis建议，Alnylam可以调整nucresiran的试验设计以提高成功概率。他写道，存在“多种潜在调整方向”，例如“将后续入组更多偏向单药治疗”，或将nucresiran单药治疗的影响设为主要终点。“CARDIO-TTRansform数据对联合用药而言如此负面（且结论明确），这可能会进一步促使Alnylam更早做出调整。”

Leuchten指出，一种名为转甲状腺素蛋白“清除剂”的新型药物——能够结合并移除淀粉样沉积物——或许会有更好的表现。AstraZeneca、Novo Nordisk以及初创公司Attralus已将此类药物推进至临床试验阶段。