这些微观隧道是新药物的金矿

经过数月的搜寻，药物研发人员终于追踪到了他们梦寐以求的猎物，他们相信这能助力公司开启新的篇章。

来自Biohaven制药的团队行动迅速，担心竞争对手紧追不舍。平安夜那天，CEO Vlad Coric和一位公司董事会成员从康涅狄格州的基地向西飞行了400英里，执行代号为“鲁道夫计划”的任务。他们希望能带回一份珍贵的礼物：一种有潜力治疗多种脑部疾病的实验性药物。

两年多后， 这种药物 已成为Biohaven最重要的资产之一。经过匹兹堡Knopp Biosciences的研究人员多年精心打磨，它旨在激活某些被称为离子通道的微观通道。这些蛋白质存在于所有人类细胞上，执行着至关重要的功能。它们驱动肌肉运动，掌管五官感觉，唤醒免疫系统，并促进细胞间的通讯——这些功能也使它们成为制药商的主要靶点。

“你体内能想到的任何功能都离不开离子通道，”默克公司前离子通道研究高级总监Gregory Kaczorowski说道。

对患者而言，离子通道药物带来了诸多益处。它们被用于降低血压、抑制癫痫发作、对抗感染以及稳定心跳。而对开发者来说，这些药物也可能带来极为丰厚的回报。Vertex Pharmaceuticals通过一系列离子通道疗法彻底改变了囊性纤维化的治疗方式，并借此成为全球最大的生物技术公司之一。其市值最近已突破1200亿美元。

Vertex还花费了数十年时间开发用于疼痛治疗的离子通道阻滞剂，而今年 已开始提交 其最具潜力的候选药物以供审批。华尔街分析师预计，该药物将成为疼痛管理中亟需的非阿片类选择，并预测其年销售额峰值将超过50亿美元。

尽管潜在回报巨大，但很少有制药公司设立专门研究离子通道的部门。专家表示，这与研究这些蛋白质以及安全用药的极高难度有关。Vertex疼痛研究负责人Paul Negulescu将它们比作难以驯服的野马——难以捕获，更难驯服。

但在未来主义科学的帮助下，研究人员如今能够看到离子通道的结构，以及这些快速蛋白质实时运动的方式，从而能够构建至少在理论上更有可能安全有效的药物。这些进展重新激发了人们的兴趣和投资，尤其是在脑部药物开发者中。Biohaven、Neurocrine Biosciences 和 Jazz Pharmaceuticals 等公司正押注这一领域将在不远的将来为癫痫、震颤、抑郁症和双相情感障碍带来新的治疗方法。

“离子通道确实有可能让我们改变治疗神经精神疾病和神经系统疾病的方式，”Coric 说。“时机已经成熟，可以快速推进。”

非常倒霉的鱿鱼

人类细胞究竟有多小，可能很难想象。平均而言，它的宽度只有一根头发丝的十分之一，比一粒盐小25倍 比一粒盐小25倍。更微小的还有成千上万个锚定在包裹这些微观世界的液体油性外壳中的离子通道。

这些通道如同运河；不过，它们输送的不是水，而是控制带电粒子（如钠、钾、钙和氯离子）的运动。当细胞受到特定方式刺激时，这些运河会打开，让离子涌入或流出。随后它们关闭并恢复到“静息”状态。这种开闭每秒发生数百次，实际上会冲击细胞，本质上是在告诉它：“有情况发生，快做出反应！”

研究人员之所以知道这一点，要归功于两位英国生理学家——以及一些非常不幸的鱿鱼。1939年至1952年间，艾伦·霍奇金和安德鲁·赫胥黎发表了 开创性的论文 ，内容涉及从鱿鱼身上提取的巨大神经，这些神经可以长得像硬币一样粗，比码尺还长。他们发现这些神经通过跨膜电流的奔涌来传递信号。尽管霍奇金和赫胥黎无法看到离子通道，但他们正确预测了离子通道的存在。

他们的工作 于1963年荣获诺贝尔奖，此后更成为其他斩获这一殊荣的重大突破的基础。

20世纪80年代，两位细胞专家埃尔温·内尔和伯特·萨克曼发明了一种技术，用于测量通过单个离子通道的电流。这种“膜片钳”技术 有点像拔罐疗法 ，因奥运选手而广为人知。它利用一根超细玻璃管吸住一小片细胞膜，使研究人员能够研究药物如何影响单个通道。

据卡佐罗夫斯基称，这项技术是“革命性的”，并“赋予了生物化学家和生物学家研究离子通道的能力”。

到21世纪初，更多工具相继问世。美国神经生物学家 罗德里克·麦金农 首次揭示了离子通道的原子结构，而生化学家 钱永健 发明了一系列彩色染料，使记录蛋白质活动成为可能。

这一时期也标志着围绕自动化膜片钳技术而建立的企业兴起，将每日可完成的药物筛选量从寥寥数个提升至数千个。

这些进展共同为这一研究领域带来了控制力和精确度，而此前该领域的胜利往往依赖于猜测。较早的抗癫痫药和降压药之所以被发现，是因为其效果易于观察，而非科学家确切了解它们如何调控离子通道。此外，在研究人员如今能够清晰掌握蛋白质活动之前，默克和百时美施贵宝等大型药企已将注意力转向其他领域。

“过去很多工作都是——我不想说不理性，但可以说是基于表型的。当你必须理性地去做时，那就困难了，”卡佐罗斯基说。“剪切粘贴DNA和RNA之类的东西很容易。理解电学在概念上要难一些。说实话，制药公司的高管并不真正理解这一点。”

双刃剑

如果他们的资金投入能说明问题的话，制药公司似乎正在慢慢回归离子通道领域。

11月下旬，默克 押注高达6.1亿美元 在一家年轻的生物技术公司上，该公司正在研究帕金森病是否可以通过调节钙通道来治疗。一周前，Jazz同意与葛兰素史克分拆出来的Autifony合作，达成一项 价值高达7.71亿美元的交易.

风险投资者也在纷纷入场。Westlake Village Partners 领投了1.35亿美元的融资 给Latigo Biotherapeutics，这是一家总部位于加州的初创公司，于2月成立，希望追随Vertex的脚步，开发一系列阻断钠通道的非阿片类止痛药。

“这是一段漫长而曲折的旅程，但我们正在收获成果，”耶鲁大学医学院神经学教授Stephen Waxman说，他在离子通道在疼痛中所起作用方面做出了重大发现。“这是一个非常激动人心的时刻，”他补充道。“有科学问题，也有各种监管问题。但转化是可行的，而且正在发生。”

这些新投资比几年前有所加码。2019年，Jazz的一家子公司斥资5300万美元 收购了一家小公司 该公司专注于一组调节肌肉活动的钙通道。这笔交易扩大了Jazz在运动障碍领域的研究，同时使其获得了一种正处于中期试验阶段的药物，用于治疗一种常见的震颤类型。

“我们非常确信我们找到了一个值得攻克的目标，以及一种在该类药物中高度差异化的药物，”该公司研发主管Robert Iannone表示。

大约在同一时间，Neurocrine从 Idorsia 和 Xenon Pharmaceuticals获得了实验性疗法的许可。这两种药物都旨在治疗影响儿童的罕见癫痫，前者阻断的通道与Jazz的药物相同，后者则抑制“Nav1.6”——已知的九种钠通道之一。

Biohaven同样对Xenon正在进行的工作印象深刻，后者在2017年购买了一种旨在让某些钾通道保持更长时间开放的药物的权利。其思路是，这种效果可以稳定神经元，进而治疗与细胞过度放电相关的疾病。四年后，Xenon手中已有 一项针对成人局灶性癫痫研究的积极结果 ，同时还在评估该药物对重度抑郁症的疗效。

Coric表示，那项数据及其他数据让他确信，现在是“猛扑”离子通道的恰当时机。他认为，Biohaven甚至可能重现其在新型偏头痛药物上取得的成功。尽管面临规模大得多的公司的竞争，Biohaven的Nurtec ODT仍通过赛车和TikTok上的广告以及Khloe Kardashian等名人的代言，赢得了市场份额和流行文化影响力。辉瑞于2022年以116亿美元 收购了该药物 及该生物技术公司其余偏头痛业务。

当Coric和他的团队开始寻找自己的离子通道疗法时，他们遇到了这一开发领域长期存在的问题。由于这些蛋白质遍布全身，针对它们的药物必须具有选择性，否则后果可能不堪设想。

一种混杂的通道阻滞剂可能会潜入胸腔，导致心脏真的漏跳一拍。在大脑中，它可能引发神经问题，如头晕、嗜睡和疲劳。一个鲜明的例子是，麻醉剂利多卡因和 日本河豚的致命毒素 都会阻断一类钠通道。它们之间的区别在于选择性。

“离子通道是一把双刃剑，”卡佐罗斯基说。“它们是治疗药物的靶点，但也是毒性的靶点。在离子通道上，你不可能不付出代价就有所收获。”

在过去十年中，新技术赋予了科学家构建更精准药物的能力。其中一项技术被称为“冷冻电子显微镜”，它取一份蛋白质样本，通过闪冻技术将其锁定在一层比木星表面还冷的薄冰中。然后，一束粒子穿过这层冰，生成许多被困蛋白质的图像。

这些图像共同构成了一幅蓝图，展示了蛋白质的布局以及潜在药物附着的最佳位置。这对离子通道尤其有用，因为它们在打开和关闭时会扭曲成不同的形状。而其中一些形状对制药商来说更有价值。例如，爵士制药的药物不仅对一种钙通道具有选择性，还对该通道的一种特定形态具有选择性。

“通过引入这一额外的选择性层次……你实际上可以精准靶向那些病理性放电的神经元，同时保护那些执行正常功能的神经元，”该公司中枢神经系统药理学负责人玛格丽特·李表示。

即使有了更好的成像技术，选择性仍然是一个重大障碍。在Knopp，由史蒂文·德沃雷茨基和迈克尔·博齐克领导的研究团队分析了数千种分子，最终锁定了一种他们认为足够精准的分子——正是最终引起Biohaven注意的那一个。

“几乎每个药物研发项目都像打地鼠游戏。你解决了一个问题，又会弄坏另一个东西，”现任Biohaven离子通道研发高级副总裁的德沃雷茨基说道。

遥远的交响曲

这种动态在离子通道研究中一次又一次地上演。挫折仍然频繁发生。Xenon的药物 在抑郁症研究中受挫 于2023年底，而Jazz的药物就在上周 未达到关键终点 在一项特发性震颤临床试验中。

这或许就是为什么目前还没有更多资金流入的原因。“投资者们有点忽略了这一点，”投资银行TD Cowen的分析师菲尔·纳多表示。“在过去十年里，这一领域一直在发展，而且看起来未来仍有可能继续发展。但投资者并没有将这些进展归入同一个类别。”

在这样的阴影之下，Vertex或许能成为某些人心中的一盏指路明灯。

内古列斯库提醒说，离子通道研究需要耐心。在囊性纤维化领域，该病的遗传病因已被充分了解。然而，Vertex还是花了十多年的时间，其首款疗法Kalydeco才得以上市。而在疼痛领域，他们花了整整四分之一个世纪。

在疼痛项目中，该公司不仅开发了药物，还自主研发了一套用于测量药物活性的系统。该系统包括类似微型除颤电极板的刺激工具，以及用于捕捉钠通道运动的快速相机。其他公司可能也需要这样做，因为正如韦克斯曼所描述的那样，记录离子通道繁忙的嗡鸣声，就像试图偷听几个城镇之外的一场交响乐。

“而要理解它，”他说，“我们不仅需要偷听，还需要分辨出双簧管的声音是什么？法国号又在做什么？它们之间是如何互动的？这是一项极具挑战性的工作。”

离子通道也与其他蛋白质不同，因此希望进入该领域的公司可能不得不重新思考其药物开发的方法。这些蛋白质位于细胞膜中，并暴露于相对巨大的电场中。因此，在自然环境中研究它们颇具挑战性。它们所在的细胞类型等因素也很重要，因为药物附着的位点可能因物种而异。

据Negulescu称，Vertex公司早期就决定在人类细胞中进行实验室研究，这最终被证明是一个明智的选择，因为Kalydeco对与囊性纤维化相关的人类通道形式具有“独特的活性”。他说：“如果我们当时在啮齿动物中进行筛选或使用啮齿动物模型，我们可能会完全错过它。”

Negulescu预计，在疼痛治疗领域，离子通道药物的“力量和潜力”将在未来5到10年内变得更加明显。他并非唯一持此观点的人。Dworetzky在该行业已有近35年的经验，他表示，在那段时间里，他“见证了离子通道的兴起、衰落和复兴”，而过去几年感觉像是一个转折点。

Waxman认为Vertex的药物类似于第一批他汀类药物——是一个不错的安打，但并非本垒打——并预测未来会有更多药物问世。而疼痛可能仅仅是个开始。他设想离子通道将成为治疗精神疾病、慢性心力衰竭等心血管疾病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病，甚至可能包括关节炎等免疫系统疾病的途径。

“未来是光明的，”他说。