追赶诺和诺德与礼来：有望挑战Wegovy和Zepbound的减肥药

一项研究就能开启制药革命。

四年前，诺和诺德开展的一项大型临床试验显示，一种名为司美格鲁肽的药物帮助肥胖患者平均减重 约15%。这一结果远超此前其他治疗研究在药物层面所认为可能达到的水平，引发了研究热潮，迅速重塑了肥胖药物领域。

司美格鲁肽目前由诺和诺德以Wegovy品牌在九个国家销售，其需求已飙升至公司难以满足的程度。医生们将Wegovy及其他类似药物视为治疗肥胖及其众多相关健康后果的有力手段。

分析师预测，到下一个十年初期，这类新药的年销售额将突破1000亿美元。制药商正投入数十亿美元试图分得一杯羹，潜在竞争者也在测试调节新陈代谢和促进减重的新方法。

根据 艾昆纬最近的一份报告，目前约有120种肥胖治疗药物处于临床开发阶段，从Wegovy的仿制药物到裸盖菇素和包衣葡萄糖微珠，不一而足。其中超过三分之一通过刺激GLP-1等肠道激素发挥作用——这正是Wegovy的作用靶点。

要想成功，它们很可能至少需要在减重效果上达到Wegovy和Zepbound在试验中展现的两位数百分比减重水平。Zepbound是 礼来公司去年在美国获批的竞品药物。以下是该领域的现状：

现有药物的效果如何？

直到2010年代初，医生治疗肥胖症可用的药物寥寥无几，其中一种名为芬特明的药物于1959年首次获批。2000年代初的研究热潮促成了2012年和2014年另外三种治疗药物的获批：Qsymia、Belviq和Contrave。

尽管这些药物在试验中比安慰剂显示出更显著的减重效果，但其效果普遍被认为平平无奇，导致市场接受度有限。尤其是Qsymia，与安全问题相关，包括胎儿毒性和心脏问题的风险。与此同时，Belviq在2020年被 撤出市场 ，原因是其与更高的癌症发病率相关。

这些药物的上市恰逢首批GLP-1药物进入糖尿病市场之际。诺和诺德在观察到其糖尿病药物Victoza的减重效果后，专门开发了一种用于肥胖症的每日注射剂。这款名为Saxenda的药物对体重的影响有限，同样未能广泛普及。

然而，诺和诺德迅速推进了后续的GLP-1药物。在研发后来成为糖尿病药物Ozempic的每周注射剂的同时，诺和诺德同步研究了用于减重的配方。重要的是，该公司还致力于一项长期计划，旨在证明预期的减重益处有助于保护心脏。

两项押注均获成功。Wegovy含有与Ozempic相同的活性成分，在一系列研究中使体重平均降低了 10% 至 16% ，接近通常通过 减重手术才能达到的水平.

与此同时，一项大型研究证明，Wegovy带来的减重效果 降低了心脏病发作、中风或心血管死亡的相对风险 与安慰剂相比，降低了20%。去年美国批准了这一用途，使Wegovy成为唯一可以宣传具有此类益处的减肥药。新标签帮助推动了Medicare（医疗保险）——法律禁止其为肥胖治疗报销—— 为某些人群覆盖Wegovy.

然而，礼来公司最终可能凭借其竞争对手药物Zepbound占据上风。从表面比较来看，Zepbound在试验中实现了更大的平均体重减轻，减幅在 13% 和 21%之间，具体取决于研究和剂量。此外，在礼来的研究中，经历至少10%体重减轻的参与者比例高于诺和诺德对Wegovy的试验。

这两种药物从未在试验中进行过头对头比较，因此无法就它们相对减重效果得出明确结论。

礼来目前还没有能与诺和诺德匹敌的心脏数据。一项类似的大规模Zepbound试验，名为 SURPASS-CVOT，预计将在2025年产生数据，可能使该药物的扩展标签比Wegovy晚两年。礼来正在将Zepbound与一种活性药物——其较老的GLP-1药物Trulicity——进行对比测试，这可能增强其说服力。

肥胖医学协会主席、马萨诸塞州诊所Knownwell的首席医疗官Angela Fitch表示，Zepbound很可能显示出与Wegovy类似的心脏益处。

“效力较弱的GLP-1药物对心血管健康已产生了积极影响，”她指出。

新药还能在哪些方面有所改进？

诺和诺德和礼来凭借Wegovy和Zepbound设定了很高的标准，以至于业内一些人将这两种药物的疗效描述为潜在竞争对手的“入场券”。竞争对手需要在疗效、安全性或便利性方面展现出优势。

目前用于减肥的GLP-1药物通过皮下注射给药。（尽管诺和诺德确实销售口服版Wegovy用于治疗糖尿病。）一种药效相当的口服片剂可能会吸引那些不愿使用针头的人群。然而，像GLP-1这类基于肽的药物很难通过消化道递送，因为它们在消化道中会被酶分解，且由于分子量相对较大，吸收速度缓慢。

另一种方法可能针对这些药物的已知副作用。GLP-1类药物常与恶心、呕吐等胃肠道问题相关。此外，基于动物和生物标志物数据，人们还担心其可能与某些类型的癌症存在关联。这可能使其他促进减肥的拟议机制更具吸引力，例如阻断大麻素或阿片受体。

希望进军Wegovy和Zepbound市场的公司，也可能尝试改进现有GLP-1药物在体内的吸收和利用效率。诺和诺德和礼来两家公司都面临着这些药物产能不足的难题，而一种更容易被身体吸收的配方，或许能降低用药剂量。

药物研发人员也在探索如何保留瘦体重，因为现有GLP-1药物带来的快速减重也会导致肌肉组织的不必要流失。例如，在一项支持Zepbound获得FDA批准的大型试验的子研究中，服用该药的患者肌肉量减少了11%。

肌肉量的减少对老年人尤其令人担忧，因为力量减弱可能增加身体虚弱的风险。而且，如果人们在显著减重后体重反弹，后续增加的体重 往往以脂肪为主.

瘦体重在新陈代谢中也扮演着重要角色，因为肌肉在静息状态下比脂肪组织消耗更多能量，并且会分泌一种促进葡萄糖摄取的激素。

“我们往往把肌肉看作一台发动机——它把物体从一个地方移动到另一个地方，”Biohaven公司临床开发副总裁彼得·阿克曼表示。该公司正在开发一种增肌药物，用于治疗肥胖症和罕见病脊髓性肌萎缩症。“我认为肌肉在我们的整体健康中扮演着更多重要的角色。”

接下来会怎样？

礼来和诺和诺德旨在维持当前的市场主导地位。两家公司都在测试多种实验性药物，目标是推出口服版本或比现有产品更有效的治疗方案。

诺和诺德已接近完成一项 三期临床试验项目 测试Wegovy的口服剂型。此外，该公司还在晚期开发阶段推进Wegovy与一种名为cagrilintide的化合物联合用药，该化合物作用于一种名为胰淀素的肠道激素。

礼来有 两款药物处于三期临床阶段：一款名为orforglipron的口服GLP-1药物，预计明年将迎来关键数据读出；另一款名为retatrutide的注射疗法，可同时刺激GLP-1、GIP以及第三种名为胰高血糖素的激素。其肥胖症适应症结果预计于2026年公布。

礼来有 四款实验性药物 处于一期或二期阶段，而诺和诺德 有五款.

“[礼来和诺和诺德]覆盖了所有方向，”新成立的初创公司Metsera的首席执行官Clive Meanwell表示，该公司有两款肥胖症药物正在进行临床测试。“我们相信这将是一场组合策略的较量，需要根据不同临床情况和不同市场进行搭配组合。”

大大小小的制药商争相测试GLP-1竞品，意味着临床试验数据很快就能证明哪种方法效果最佳。

已有一些公司被迫做出调整。例如，辉瑞开发了两款靶向GLP-1的非肽类口服药物，但均结果参差不齐。其中一款因 安全性问题被放弃。另一款仍在测试中，但辉瑞正在 重新调整给药方案 ，因为其胃肠道副作用发生率较高。

Viking Therapeutics的运气则要好一些。这家生物技术公司报告了其正在开发的GIP-GLP1联合用药的早期数据令人鼓舞，该药物同时以 注射剂 和 口服片剂两种形式开发。该药物似乎比Wegovy或Zepbound具有更好的耐受性。

该药片的2期试验预计将于今年晚些时候开始。与此同时，Viking的估值已膨胀至约80亿美元，这表明投资者认为它可能成为大型制药公司寻求扩充产品线的收购目标。

与此同时，Zealand Pharma和Boehringer Ingelheim合作开发了一种名为 survodutide 的药物，该药靶向GLP-1和胰高血糖素，也已在早期试验中取得令人鼓舞的结果。3期研究数据可能于 明年年底.

投资者还在密切关注 安进公司的两款药物 ，分别名为AMG 133和AMG 786。前者像Wegovy和Zepbound一样激活GLP-1，但会阻断另一种名为GIP的激素——与Zepbound的作用机制正好相反。这家大型生物技术公司尚未披露AMG 786的具体作用机制。

Regeneron Pharmaceuticals, Biohaven 和Lilly正在探索旨在保留瘦体重的治疗方法，其结果可能揭示这一策略能带来多大贡献。

更远一些的还有日本 盐野义制药 以及初创公司 Kallyope 和 Skye Bioscience。前者正在研发一种参与膳食脂肪吸收的酶抑制剂，而Kallyope的药物靶向肠道蛋白质，这些蛋白质本身会 刺激GLP-1等激素的分泌。Skye正在测试一种通过阻断神经系统中某些蛋白质来调节食欲的药物。