多年后，一项首创性治疗展示了基因疗法的力量与局限

当米斯蒂·洛夫莱斯还是婴儿时，她的目光就被光线所吸引。

她无法聚焦于面孔，只能注视光源。她的祖母辛西娅·洛夫莱斯，后来成为她的主要照顾者，怀疑她有视力问题。

到三岁时，米斯蒂被诊断为法定失明。学校系统不知该如何对待她。她聪明且直觉敏锐，但人们却像对待有学习障碍的孩子一样对待她。

随着年龄增长，米斯蒂开始在学校随身携带一盏灯。她会把午餐放在灯下，看看自己将要吃什么。她学会了盲文，并使用盲杖出行。每次去医院复查，她的预后似乎都在恶化。

"[医生]会捧起她的小脸，把手放在她脸上说，'米斯蒂，我很抱歉，亲爱的，我们已经无能为力了。总有一天，你会在黑暗中醒来，'"洛夫莱斯回忆道。

"那就像透过隧道看东西。而突然间，那条隧道就熄灭了。"

米斯蒂患有莱伯先天性黑蒙症，简称LCA，这是一种遗传性疾病，常在幼年时显现，导致视力丧失。在米斯蒂的病例中，以及美国大约1000至2000名其他患者中，该病是由一种名为RPE65的基因突变引起的。

米斯蒂不知道的是，随着她的视力逐渐变暗，费城儿童医院的一对科学家和医生组合已经花了多年时间研究针对她这种疾病的基因疗法。

这种最终被称为Luxturna的基因疗法并非一蹴而就的成功。在此之前，经历了数十年的研究和挫折。 四年前，Luxturna获得了美国具有里程碑意义的批准 ，这是美国食品药品监督管理局首次批准用于治疗遗传性疾病的基因疗法。虽然Luxturna不能治愈失明，但对于几位接受BioPharma Dive采访的患者来说，治疗已经带来了视力的持续改善，尤其是在光线较暗的环境中。因此，他们在教育和社交环境中需要的帮助减少了，独立性也增强了。

他们使用Luxturna的经历既证明了基因疗法的潜力，也揭示了其局限性。作为首个此类基因疗法，Luxturna也为自2017年12月获批以来迅猛发展的领域提供了宝贵的经验教训。

基因疗法的首创

洛夫莱斯说，她从未停止寻找让米斯蒂恢复视力的方法。看着孙女适应几乎完全黑暗的生活，这个可能性给了她希望。

让·贝内特的一通电话成了救命稻草。

贝内特和她的丈夫阿尔伯特·马奎尔在20世纪80年代初相识于哈佛医学院。两人 开始共同研究基因疗法，尝试治疗小鼠的失明。很快，他们开始在布里亚德犬身上测试这种方法，这些狗带有与人类LCA相同的RPE65基因缺陷。

到2007年，他们的基因疗法已准备好进行人体测试——对于一个近十年前几乎被全面叫停的领域来说，这是一个高风险的主张。1999年，18岁的杰西·盖尔辛格在一项基因疗法研究中去世后， 许多人质疑 此类研究是否安全。贝内特和马奎尔在Luxturna上取得的成功，是基因疗法重返生物医学研究前沿的重要推动力，这还得益于此类治疗方案设计和递送方式的改进。

试验在费城儿童医院启动，米斯蒂被招募为研究参与者。12岁时，她第一次乘飞机离开肯塔基州，双眼接受了基因疗法，先从视力较差的那只眼睛开始。

"我们不知道情况会变得更糟、保持不变还是会好转，"她说。"但在我看来，我18岁时就会完全失明，所以提前几年失明又有什么关系呢？"

然而，改善几乎是立竿见影的。洛芙蕾丝回忆说，手术用的眼罩一摘下来，孙女就评论起她的皱纹。米斯蒂能看清她最喜爱的动物和爱好——马——鬃毛上的细毛。不过，她觉得彩虹和星星并没有想象中那么惊艳。

八年多过去了，米斯蒂说她很感激自己"迈出了那一步"，将自己的独立和从事驯马师职业的能力归功于Luxturna。

像米斯蒂这样的早期参与者的结果促成了 Spark Therapeutics的成立 以及在宾夕法尼亚州和爱荷华大学进行的一项更大规模的临床试验，为这家生物技术公司提供了向FDA申请所需的证据。

2017年10月12日，一个由科学家和FDA顾问组成的小组 一致支持 这项基因疗法，Misty是分享自己故事的几位人士之一。FDA随后于 12月18日批准 了该疗法，这是基因疗法的一个里程碑。

"对我们许多人来说，这正是我们希望基因疗法有一天能够治疗的疾病类型，"负责审查Luxturna的FDA办公室负责人Wilson Bryan 当时表示。第二年，Luxturna也在欧洲获得批准。

目前尚不清楚自那以来有多少人接受了Luxturna治疗。Spark的一位发言人告诉BioPharma Dive，该公司不披露这一信息。2019年，该公司告诉 《费城商业杂志》 ，在获批后的第一年内，该公司已发运了75瓶该基因疗法。（每只眼睛使用一瓶。）

Spark现归瑞士制药公司罗氏所有，罗氏不披露Luxturna的销售数据。然而，今年2月，罗氏 下调了Luxturna的账面价值 ，理由是"销售预期下降"。

'这不是治愈'

Luxturna由一亿五千万份经校正的RPE65基因拷贝组成，这些基因被编码进经过修饰的病毒中，通过约0.3毫升的液体注入眼内。这几滴液体被注射到视网膜下方，在一周时间内，病毒颗粒将功能性基因运送至患者的眼细胞中。一旦进入细胞，该基因便会指示细胞产生原本缺失的蛋白质，从而帮助恢复视觉功能。

“这并非治愈手段，”波士顿麻省眼耳医院的医生Jason Comander表示，他曾为患者施用Luxturna。“它不会让你的视力恢复正常，”他补充道，“而且存在很小的可能性会损害你的视力。”Comander与其他制药商保持咨询合作，并于2019年从Spark公司获得了一笔象征性的报酬。

Luxturna对每位患者的疗效也各不相同。Comander表示，绝大多数患者获得了一定的夜视力改善，而其他人则报告中心视力或周边视力有所提升。部分患者看到了更显著的改善——他的一位患者术后能在比术前检查时暗一千倍的光线下看清物体。许多患者在手术后能够无需拐杖行走，也无需使用盲文阅读。

然而，他们的视力并非完美无缺。包括Misty在内的一些接受者仍被认定为法定失明，无法驾驶。基因治疗带来的益处能持续多久尚不明确，不过一项 近期研究 由Maguire和Bennett共同撰写，表明在接受Luxturna治疗后，“视力改善可持续维持3至4年”。

科曼德在Luxturna试验期间还在住院医师阶段，他表示看到马奎尔实施这种疗法，更加坚定了他投身这一领域的决心。如今，科曼德已完成近十二例手术；他最小的患者治疗时年仅4岁，最大的患者则在30多岁。虽然年轻患者的改善更为显著，但每位患者的眼睛在治疗后于低光环境下的功能都有所提升。

对科曼德而言，Luxturna是一种激励，他说这激发了人们对基因治疗更大的兴趣。"许多人的职业生涯都致力于扩展Luxturna的成功，它对这个领域产生了巨大的影响，"他说。

自Luxturna获批以来，诺华于2019年5月获得FDA批准，推出一种 名为Zolgensma的脊髓性肌萎缩症治疗药物，使其成为美国第二种针对遗传性疾病的基因疗法。另有少数几种基因疗法正处于后期试验阶段，在其之后，针对一系列遗传疾病的实验性药物管线也在不断扩展。仅在2020年，FDA就收到了来自细胞和基因治疗开发者的230多份临床试验申请，该机构生物制品部门负责人 表示 于今年早些时候。

"他就像每天都焕然一新"

戈登·"克里德"·佩蒂特是那些无法进入Luxturna临床试验的孩子之一。他的母亲莎拉·圣皮埃尔-佩蒂特多次带他从佛罗里达来到爱荷华大学。但他始终无法通过使其具备治疗资格的所需测试。

从那时起，便是一场等待游戏，直到Luxturna获批。FDA做出决定后不久，Pierre-Pettit带着Creed来到了迈阿密的Bascom Palmer眼科研究所，找到了Audina Berrocal。

Creed是Berrocal的第一位Luxturna患者。作为小儿视网膜专家，Berrocal表示，Spark公司在2017年秋天主动找到了她。迄今为止，她已经进行了十二例手术，全部取得了积极的效果。

"在我职业生涯所做的一切中，这是最令人惊叹、最有成就感的事情，因为我们正在改变一个人的基因、DNA，让他们能够做到以前无法做到的事情，"Berrocal说道。Berrocal还为其他制药公司提供咨询，并为已发表的关于Luxturna的研究做出了贡献。2018年和2019年，她收到了Spark公司的少量报酬。

但治疗即使效果良好，也可能伴随着适应过程。就Creed而言，他突然间的变化让他不知所措，起初他告诉母亲，他希望自己还能拥有原来的那双眼睛。

然而，随着时间的推移，Creed开始更多地挑战自己。"我认为大部分进步都发生在初期，"Pierre-Pettit说道。"Luxturna能做的已经完成了。但现在他终于对自己有了信心，正在把Luxturna的效果推向新的考验。"

对克里德来说，这意味着要更加善于社交，对周围的世界充满好奇。如今他已12岁，多年来从未提起过想要回原来的眼睛。

“他每天仍然像一个新孩子，就像一个看到新事物的新生儿，”他的母亲说。

天价标签

卢克·沃德从小就对母亲斯蒂芬妮·约阿希姆讲述了他踢足球的梦想。但这项运动——以及许多其他日常活动——似乎遥不可及。

他的视力问题从出生起就很明显。虽然他的双胞胎妹妹能用眼睛追踪人，但卢克只盯着光源。当他开始走路时，他需要伸出手来防止自己撞到墙上。

基因检测显示卢克患有LCA。他的医生说，到上幼儿园时，他在法律上将会失明。大约在同一时间，约阿希姆读到一篇关于Luxturna的文章，但为时已晚，未能让卢克参加临床试验。等到FDA批准该疗法时，这个家庭已经决定让卢克接受Luxturna治疗。

但在得知Luxturna每只眼睛42.5万美元的价格后，约阿希姆感到焦虑。“我当时目瞪口呆，心想‘你知道吗，没关系。我们有最好的医疗保险，’”她说。

令这个家庭失望的是，与其他Luxturna患者经历的一样，保险公司拒绝了申请，并以该疗法当时“太新”为由拒绝赔付。

然而，在流程中的某个时刻，卢克的档案被一位匿名人士看到，此人“被卢克的故事和照片深深打动，主动提出为卢克的手术买单”，约阿希姆说。

Luxturna的费用在 疗法获批时 受到批评，此后一直是患者群体中的一个问题。FDA批准后不久，Spark 宣布了一项计划 ，与健康保险公司Harvard Pilgrim及Express Scripts的关联公司合作，若药物未能帮助患者达到特定标准，公司同意支付返款。

Spark在给BioPharma Dive的一份声明中表示，公司提供“一系列患者服务和支付模式，以帮助引导和支持获得”Luxturna，但未回应关于返款支付次数的问题。

“父母不应该自掏腰包支付这笔费用，”贝罗卡尔说，他也是卢克的外科医生。

约阿希姆说，贝罗卡尔告诉卢克，他是“Luxturna的典型代表”。他现在可以和双胞胎妹妹一起运动，包括足球和儿童棒球。今年他开始上幼儿园，看白板没有任何问题。不过，他仍有视觉障碍，包括周边视力。他的母亲说，他们把鞋子放在家中不挡道的地方，以防卢克绊倒。

“这就是我们所拥有的，而且它正在起作用”

获批四年后，Luxturna 仍不断有患者寻求使用。约阿希姆说，她收到了来自西班牙、南非和英国的人发来的消息，询问卢克的情况和他的进展。

随着 Luxturna 持续发挥作用，其他制药商也希望复制它的成功。尤其是眼睛，已成为许多基因疗法开发者的关注焦点，因为它易于操作，且针对眼睛进行治疗的靶向风险不像其他器官那样高。 诺华（在欧洲销售 Luxturna）、 艾伯维, 渤健 和 强生 都在探索针对眼睛的基因疗法。

基因编辑的研究也在推进。9月，Editas Medicine 公布了 初步结果 ，来自首个在体内进行基因编辑的 CRISPR 基因编辑治疗试验。治疗看起来是安全的，尽管疗效结果好坏参半，有几名患者的视力改善甚微。该治疗利用 CRISPR 编辑来恢复另一种名为10型 LCA 的患者眼部细胞的功能。

贝罗卡尔认为，Luxturna 代表了基因医学能为许多遗传病患者提供帮助的开端，而不仅仅是眼部疾病患者。

“20年后，我们可能会回顾过去说，‘天哪，那太简陋了。看看你们进步了多少，’”她说。“但我们必须从某个地方开始，对吧？而在2021年，这就是我们所拥有的，而且它正在发挥作用。”