FDA历史性批准备受关注且争议不断的阿尔茨海默病新药

在具有里程碑意义的决定中，美国食品药品监督管理局（FDA）于周一首次批准一款旨在减缓阿尔茨海默病进展的药物。

此前，阿尔茨海默病患者及其医生可用的治疗手段仅限于缓解记忆丧失等症状，而非针对疾病本身。周一的决定为这款名为aducanumab的药物扫清了上市障碍——许多人预测它将成为一个利润丰厚且备受追捧的选择，尽管关于该药能否真正改善患者日常生活的争论仍在持续。

专家指出，可以确定的是，aducanumab将对阿尔茨海默病的护理和药物研发产生深远而持久的影响。在渤健（Biogen）和卫材（Eisai）申请批准之前，aducanumab走过了一条极不寻常的路径。在此过程中，它成为少数能够激励患者、分裂医生、施压保险公司并考验FDA监管极限的药物之一。

监管机构的批准基于一项大型研究，该研究发现，早期阿尔茨海默病患者在足够长的时间内接受高剂量aducanumab治疗后，在认知测试中的表现似乎优于安慰剂组。

然而，这些结果的可靠性屡遭质疑。另一项设计完全相同的研究却得出相反结论——安慰剂组的表现优于药物组。这些相互矛盾的结果，加上渤健处理数据的方式，导致FDA自己的统计学家和顾问强烈反对批准aducanumab。

结果的分歧也让医疗服务提供者难以清晰判断aducanumab对其治疗对象的实际帮助程度。接受BioPharma Dive采访的医生表示，在没有其他选择的情况下，他们可能会开具该药，但对其能否对所有患者有效并不抱太高期望。

FDA选择以有条件的方式批准aducanumab，这意味着渤健和卫材将被要求开展另一项试验以确认该药的获益和风险——这项研究可能耗资巨大且需要数年时间才能完成。FDA指出，如果确证性试验未能证明临床获益，该机构有相应程序可将该药撤出市场。

与此同时，FDA可能面临更严格的审视。

在新冠药物和疫苗的快速研发与推广过程中，FDA承受着维持公众信任并证明其决策基于科学的巨大压力。但去年该机构多次做出看似受政治驱动的决定，随后又被撤回或重新评估。此次FDA违背其统计学家和顾问的建议批准aducanumab，可能让批评者认为该机构屈服于患者团体或制药公司的诉求，进一步损害其公信力。

“我们充分意识到围绕此次批准所受到的关注，”FDA药物评价与研究中心主任Patrizia Cavazzoni在一份声明中表示。

“归根结底，在数据并非一目了然的情况下，我们遵循了常规的监管决策流程，”Cavazzoni补充道。“我们仔细审查了临床试验结果，征求了[顾问]的意见，倾听了患者群体的观点，并评估了所有相关数据。”

对于渤健和卫材而言，这场针对首款同类阿尔茨海默病药物的高风险赌注似乎已见回报。渤健尤其将未来押注在aducanumab上，期望它能抵消公司业务中日益增多的问题。分析师预计，这款将以Aduhelm品牌销售的药物将迅速产生数十亿美元的年销售额。

渤健将该药定价为年均约5.6万美元，高于部分预期，也远超有影响力的非营利组织——临床与经济评论研究所（ICER）近期所认为的具有成本效益的价格水平。

周一，公司股价上涨超过50%，一度升至每股468.55美元，随后回落至约400美元。

极具争议的决定

在周一之前，FDA上一次批准阿尔茨海默病治疗药物已是近二十年前。尽管新药不断涌现——其中许多的作用机制与aducanumab类似——但无一能成功通过人体试验的最后阶段。

这一系列失败对美国约600万阿尔茨海默病患者及其家人和照护者造成了毁灭性打击。

“大家都以为这只是记忆问题，但远不止如此。它会摧毁心智和身体，让人彻底崩溃，”71岁的前记者、三个孩子的父亲Greg O'Brien说。O'Brien九年前被诊断患有阿尔茨海默病，目前担任患者倡导组织UsAgainstAlzheimer's的董事会成员。

aducanumab也曾看似将加入失败药物之列。2019年初，对这两项大型临床试验的中期分析得出结论，该药不太可能有效，这促使渤健提前终止了试验。

只有在后续基于更多数据的审查之后，该公司才声称其中一项试验实际上是阳性的，接受高剂量药物的患者认知衰退速度略有减缓。

自那次逆转以来，关于是否有足够证据表明aducanumab能帮助患者并值得批准的争论一直激烈进行。

对许多患者及其亲人而言，该药代表着重要且急需的希望之光。“没有什么是完美的，但这是目前最完美的药物，”O'Brien说。

但对其他人来说，aducanumab的批准开创了一个令人担忧的先例。FDA与渤健合作异常紧密，最终并未遵循其顾问的建议。这些选择可能——并且在某种程度上已经——使该机构面临批评。

“如果FDA基于目前公开分享的证据批准该产品，那将是在极大程度上降低其标准，”约翰斯·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院流行病学和医学教授Caleb Alexander在周一决定前的一次采访中表示。Alexander也是曾建议FDA不要批准aducanumab的外部专家之一。

利与弊

与许多在研药物一样，渤健的药物靶向一种名为淀粉样蛋白的蛋白质，如果折叠错误，这种蛋白质会形成粘性斑块。这些斑块常见于阿尔茨海默病患者的大脑中，使许多研究人员相信它们是该疾病的根本原因。

然而，降低淀粉样蛋白与改善患者认知和功能之间的关系仍不明确，因为几乎所有靶向淀粉样蛋白的药物都在人体试验中失败。

通过给予有条件批准，FDA押注aducanumab对淀粉样蛋白的作用“合理可能”转化为减缓阿尔茨海默病患者的认知衰退。

“我们认为数据支持加速批准，同时要求公司开展额外研究以确认其中一项试验中观察到的获益，我们完全打算这样做，”Cavazzoni周一告诉记者。

“我们承认确证性试验需要一些时间，”她补充道。“但该机构对阿尔茨海默病药物研发领域取得的惊人进展感到非常鼓舞，我们希望未来几年有机会批准更多治疗选择。”

尽管如此，许多人对aducanumab最终能给患者带来多大帮助仍持保留态度。

接受BioPharma Dive采访的阿尔茨海默病医生表示，要想有机会改善患者的日常生活，药物需要在广泛使用的认知量表上显示出至少一到两分的获益。在渤健认为成功的那项研究中，aducanumab似乎仅将认知衰退减缓了不到半分。

该药还伴随潜在风险，包括脑肿胀和出血。FDA要求对患者进行这些副作用的监测。但一些医生担心，考虑到患者群体的庞大数量，以及监测需要通过脑部扫描进行（而脑部扫描通常不在保险覆盖范围内），这一要求的可行性令人担忧。

“我非常担心数据不支持其使用，甚至在实际操作中，我们也没有一个完善的方案来确保其安全使用，”西奈山医学院阿尔茨海默病研究中心主任Mary Sano说。

以年均5.6万美元的平均价格计算，aducanumab可能远超许多患者的承受能力。美国最大健康保险公司之一Cigna估计，部分符合条件的患者每年可能需要自付1万美元或更多，据《华尔街日报》报道。

总部位于新英格兰的保险公司Harvard Pilgrim的首席医疗官Michael Sherman在周一决定前告诉BioPharma Dive，他会认为1万美元或更高的价格对aducanumab来说“昂贵”。

即便如此，由于缺乏其他选择，保险公司可能别无选择，只能覆盖渤健的这款药物。

“我们的许多家庭，包括我自己的家庭，都遭受过阿尔茨海默病的影响，”Sherman说。“但一款获批却不被认为有效的药物只会制造大量噪音和敌意，让患者、支付方、医生和FDA相互对立。”