糖尿病治疗的未来：新药研发还是优化现有诊疗路径？

上周，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了丹麦制药商诺和诺德的新型口服降糖药Rybelsus，为2型糖尿病药物领域一段高强度的创新期画上了有力句号。自2006年以来，该领域已推出三个新药类别和十余种新药，其中最优者不仅帮助患者控制高血糖，还能长期预防糖尿病的血管并发症。

如今，诺和诺德与礼来已成为糖尿病治疗药物的主要生产商，但未来它们需要证明的更多——尤其是已有结局研究显示，现有药物能降低糖尿病患者的主要死因——心血管疾病的风险。

这两家公司，连同赛诺菲、韩美制药等药企，以及VTV Therapeutics等生物技术新锐，不能再仅仅依赖开发与现有主流药物（如Victoza或Jardiance）降糖效果相当的新药。

“在现有武器库中，已没有单纯降糖而不带来其他获益的单药的位置。”诺和诺德首席科学官Mads Krogsgaard Thomsen表示。

由于糖尿病药物制造商因大幅提价而饱受批评，部分患者已难以负担其产品，因此，证明下一代降糖药物对社会具有可负担性将至关重要。

降糖之外，还需护心

礼来与勃林格殷格翰的Jardiance（恩格列净）的EMPA-REG Outcomes试验结果，是近年糖尿病药物研究的转折点。2015年，该研究显示，服用这款SGLT-2抑制剂可使心血管并发症风险降低14%。

“EMPA-REG结果公布后，所有新进入者面临的竞争标准都变了，因为此前我们都不需要以证明获益的方式开展心血管结局研究。”礼来产品开发副总裁Jeffrey Emmick说。此前，糖尿病药物只需证明不增加心血管并发症风险即可。

如今，已有另外五种糖尿病药物达到了同样的标准，门槛随之抬高。为了证明一款新药值得上市，药企必须考虑招募可能多达1万名患者来尝试展示心血管获益，这还不包括为证明血糖控制获益所需的数千名患者。这将是一笔巨大的投资，很可能将糖尿病药物研发限制在大型制药公司范围内。

得益于这些进展，糖尿病药物的现状已能满足大多数患者的需求——前提是他们负担得起且能获得药物——北卡罗来纳大学内分泌科主任、美国糖尿病协会前医学与科学主席John Buse表示。

“我确实相信，对于能够获得良好医疗服务的糖尿病患者——即有保险、居住地附近有具备糖尿病诊疗经验和最新知识的临床医生——他们完全有可能拥有正常寿命且不出现致残并发症。”Buse说。

当然，问题在于可及性。“我们并没有真正的医疗体系，我们有的是医疗混乱。”他说。

尤其值得注意的是，已使用近100年的胰岛素价格出现两位数涨幅，而GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂等新型药物价格也大幅攀升，这引发了针对该领域药企的广泛批评。

今年4月，诺和诺德、礼来和来得时（Lantus）生产商赛诺菲的高管被传唤至美国国会山，就药价上涨作出解释，当时有报道称糖尿病患者因无力负担胰岛素而死亡。

作为回应，药企大多将矛头指向其支付给保险公司以获得处方集准入的日益增加的返利，这一辩护回避了无保险或高免赔额计划参保者面临的获取障碍。这些返利并未直接转嫁给消费者，因此部分患者仍需支付全额而非净价。

然而，在开发新药与更好地利用现有药物之间，赛诺菲似乎倾向于后者。这家法国公司近期宣布与设备制造商雅培合作，以更好地将血糖监测与胰岛素给药设备整合。

可以做得更好

尽管存在成本担忧，诺和诺德、礼来等糖尿病药企仍认为，支付方和患者对新药仍有需求。

礼来已将一种名为tirzepatide的药物推进至3期临床，该药既能像Trulicity那样刺激GLP-1，还能刺激第二种激素——葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。

赛诺菲在来得时失去专利保护后，在糖尿病领域的影响力有所减弱，目前正尝试GLP-1、GIP和胰高血糖素受体三重激动策略，该疗法处于1期临床阶段。

诺和诺德正在试验葡萄糖反应性胰岛素，尽管尚处于更早期阶段，同时也在开发长效胰岛素和胰岛β细胞保护疗法，以帮助1型糖尿病患者。

他们的希望在于，如果一些更新的实验性药物能更精确地控制血糖水平，患者就能在不冒低血糖风险的情况下，将糖化血红蛋白（HbA1c）降至建议的7%至8%以下。无糖尿病者的血糖水平通常低于6%。

其潜在获益可能在于预防糖尿病的微血管并发症，如眼部、神经和肾脏问题。此外，Emmick提到，在礼来的tirzepatide的一项为期26周的研究中，基线非肥胖患者体重显著下降达11公斤。

“我们知道体重减轻与心血管获益之间存在很强的关联，这从减重手术中可见一斑。”Emmick说，“我们也预期，像tirzepatide这样的双激动剂可能会带来额外的心血管获益。”

尽管血糖水平与心血管并发症之间的相关性尚未得到证实，但Emmick提出，或许研究还不够深入。

“对于心脏病，血糖（水平）越低越好，低密度脂蛋白胆固醇越低越好。”Krogsgaard Thomsen补充道，“我们将使分子中的葡萄糖感应装置对葡萄糖分子的微小变化极为敏感，至少这是我们的愿景，从而让患者能达到正常血糖水平而不置于风险之中。这就是为什么敏感性胰岛素可能使更积极的治疗目标变得可行。”

然而，Buse反驳称，这一目标缺乏证据支持。“这简直是考虑不周，”他说，“可能存在获益，但每次我们试图证明这种获益时，通常都失败了。”

Buse指出，糖尿病已是美国医疗支付方最昂贵的疾病之一，医生在开具昂贵新药前应谨慎行事。“我讨厌在不了解是否有获益的情况下增加花费，”他说，“从9%降到7%是社会勉强能负担的；从7%降到6%则显然是我们负担不起的。”

Buse认为，未来改善糖尿病护理可能更多不是依赖更多降糖新药，而是实施已知能改善长期结局但未被医疗服务提供者和保险公司广泛遵循的护理路径。

“甚至有些制药公司也在尝试整合型医疗服务体系，”他说，“当然，保险公司和雇主也开始这样做。”

“我认为，对于如何最大程度减少糖尿病的长期痛苦和折磨，我们已有相当多的理解，只是尚未广泛实施。”