安进将KRAS希望寄托于“海豹突击队”药物研发团队

安进从未如此迅速地行动过。

去年8月下旬，一项小型临床研究中的首位患者接受了如今被称为AMG 510的癌症药物治疗。仅仅九个多月后，安进的高管们便出现在肿瘤学顶级年会上，展示了该药物第一阶段测试的结果。

AMG 510项目负责人Sanket Agrawal在接受BioPharma Dive采访时表示：“这两个重要里程碑之间的时间间隔，是我们公司有史以来最短的。”

该药物的靶点是一种名为KRAS的致癌基因，数十年来，业界为对抗其促进肿瘤生长的作用所做的种种努力，都被证明无法攻克这一目标。

安进在6月公布的临床结果虽然尚属初步，但已是 自研究人员在20世纪80年代首次发现KRAS以来，最有希望取得突破的成果 。在10名肺癌患者中，有5人的肿瘤出现缩小，其中包括所有3名接受最高剂量的患者，安进目前正将该剂量推进至第二阶段测试。

在安进工作近10年的Agrawal表示：“这个靶点一直是药物研发领域中的‘白鲸’。我们终于把鱼叉刺进了它的背部。”

接受BioPharma Dive采访的医生和分析师也持乐观态度，但他们也提醒，还需要更多数据来确定6月公布的这些令人鼓舞的反应能否在长期内和更多患者身上持续。

耶鲁癌症中心肿瘤内科主任Roy Herbst在6月的一次采访中表示：“10例中有5例是一个相当小的数字。如果你想断言某种药物确实具有50%的应答率，那么至少需要30或40名患者，才能让这一测量结果具备一定的精确性。” 

AMG 510的潜力很快就会变得更加清晰。安进计划在九月的世界肺癌大会上公布最新结果，并再次在欧洲肿瘤内科学会年会上公布——根据Cantor Fitzgerald分析师Alethia Young的说法，这使得接下来的几个月成为该生物技术公司多年来“最重要的秋天”。

如果这些更新同样积极，华尔街对AMG 510十亿美元市场的粗略估计可能会显得更加真实，而安进在癌症领域的推进也将更加有力。

一支“海豹突击队”

安进成立于1980年，如今按市值排名跻身前十大制药公司之列，在许多方面看起来更像是一家大型制药企业，而非其早期更为灵活的生物技术初创公司。

然而，在组建研究人员团队推进AMG 510的过程中，安进试图重现“大公司内部的生物技术初创公司”，Agrawal表示。

参与该项目的研究人员中，许多人已在公司工作五到十年，他们被安排在安进研究设施的一个独立区域——在地理上和组织上都与公司其他部分隔离开来。

“在大型组织中，当我们过于固守成规时，面临的挑战之一是我们周围有一套既定的机制，”安进全球开发负责人Greg Friberg在接受采访时补充道。

根据Friberg和Agrawal的说法，目标是加快AMG 510的开发进程，并更早考虑通常在人体初步测试之后才会涉及的监管事务、商业化和生产制造问题。

虽然早期阶段的项目通常在企业幻灯片演示中被降级为要点式更新，但安进的高管们却率先向投资者推介AMG 510，其积极程度超出了人们对一款1期药物的预期。 

“在精准肿瘤学领域，我们说过要攻克极高价值靶点：KRAS、MCL-1这类‘圣杯’级靶点，”研发负责人大卫·里斯在6月高盛举办的医疗保健会议上如此表示，当时距AMG 510初步结果公布仅数日。

“我们不是一个拥有3000名成员的化学组织，但我们在那里拥有一支我称之为‘海豹突击队’的团队。”

押注精准肿瘤学的并非只有安进一家。随着药物化学的进步开辟了新的治疗机会，这一领域投资激增。

“预测和开发能够结合困难靶点的药物的能力已大幅提升，”派杰投资公司的生物科技股票分析师泰勒·范布伦在接受采访时表示。

“我们在精准医学肿瘤学领域已经看到了这一点。看看Loxo、Array、Blueprint或Deciphera，”他补充道，指的是几家开发靶向癌症疗法的生物科技公司。

这种加速的研究步伐也蔓延到了KRAS领域，尽管该靶点历来难以攻克。如今，AMG 510引领着一波刚刚进入临床测试的实验性疗法。

AMG 510靶向KRAS的一种特定突变形式G12C，根据 安进引用的数据，该突变存在于，大约占所有肺癌的13%，以及其他实体瘤的1%至3%。（总体而言，包括G12C、G12D和G12V在内的KRAS突变，在约30%的肺癌中被发现。）

相比之下，ALK突变在肺癌中的发生率约为其四分之一。两款已获批的ALK抑制剂——罗氏的Alecensa和辉瑞的Xalkori——目前年销售额合计约14亿美元，这在一定程度上反映了安进公司通过KRAS靶点所追逐的市场机遇。

过去针对KRAS的尝试未能有效地将小分子药物与目标靶点结合。安进表示，他们通过瞄准Friberg所称的“隐藏凹槽”中的一种氨基酸解决了这一问题，这一方法在一篇 2013年的论文 中有所阐述，该论文来自加州旧金山大学的研究人员。

当AMG 510锁定该凹槽时，药物会不可逆地使突变KRAS蛋白失活，从而抑制引导肿瘤生长的信号。

杰富瑞分析师Michael Yee估计，安进大约领先竞争对手六个月，这些竞争对手正通过多种途径攻击KRAS。

Mirati Therapeutics即将率先公布初步结果，其化合物MRTX849的临床数据预计今年秋季发布。强生公司也值得关注，该公司已与一家 与UCSF研究人员相关的公司 达成了独家合作。

本土培育的成功？ 

安进在靶向肿瘤研究领域的前沿地位是新的突破。

这家总部位于加利福尼亚州千橡市的制药公司确实销售多种抗癌药物——包括治疗多发性骨髓瘤的Kyprolis和化疗药物Vectibix——但该公司更为人熟知的是其炎症性疾病和支持性护理产品。

（例如，Neulasta和Neupogen是骨髓刺激剂，可帮助癌症治疗后的患者恢复。）

该公司目前销售的癌症治疗药物大多通过收购获得，包括收购Abgenix、Onyx、Micromet和BioVex，其商业表现参差不齐。

与此同时，其内部研发工作导致多项后期阶段项目失败。2011年至2015年间，安进终止或授权许可了其自有实验室开发的四种后期阶段癌症药物： 莫替沙尼 用于肺癌， 甘尼妥单抗 用于胰腺癌， 利洛妥单抗 用于胃癌，以及 曲班尼布 用于卵巢癌。

弗里伯格表示：“510是真正试图在肿瘤学领域将多种产品商业化的计划中的皇冠明珠。”

“我们从未离开，但由于过去十年中我们翻开的某些牌的结果，人们通常更多地认为我们是一家支持性护理公司。”

安进押注未来十年将有所不同。虽然其中期至后期阶段的癌症试验是在支持已获批产品，但这家生物技术公司目前有15个项目处于第一阶段。

坎托的杨表示：“他们来这里不是为了只推出一款药物。他们是要构建一个肿瘤学平台管线。”

AMG 510 是这些努力中最受瞩目的项目，但目前的预期可能已超出安进迄今所披露数据的支撑范围。如果下个月及之后的后续更新不及预期，乐观情绪可能会瓦解。

对于 SVB Leerink 分析师 Geoffrey Porges 而言，针对 KRAS 的药物潜力是他所称的“新安进——收入平平、管线前景可期、投资者焦虑不安”的一部分。