淀粉样蛋白的最后希望？预防研究成为阿尔茨海默病研究的下一项重大考验

一项定于明年初公布结果的研究，可能为盛行二十多年的阿尔茨海默病假说画上最终句号——或者促使人们重新评估过去努力为何失败。

通过靶向大脑中的淀粉样蛋白β病变来逆转有症状患者的这一毁灭性神经退行性疾病的努力，一次又一次地落空。 DIAN-TU研究 以及多项平行试验，正在寻求在具有遗传易感性的患者中首先预防阿尔茨海默病的发生。

许多人称这些研究为孤注一掷的尝试。但其逻辑在于，对极有可能发展为淀粉样蛋白驱动的认知障碍的患者进行早期干预，将延缓疾病发作并有助于减轻症状，同时可能为渴望在更广泛人群中预防阿尔茨海默病的医生提供借鉴。

“如果这项试验成功，如果它确实表明在症状出现前仅干预淀粉样蛋白就能对这一人群的疾病进展产生明显的延缓效果，那么我认为该领域大多数人都会同意，这很可能也适用于处于相似疾病状态的更广泛人群，”DIAN-TU试验的副主任、圣路易斯华盛顿大学神经学副教授Eric McDade表示。

作为DIAN-TU试验要得出阳性获益结果有多困难的迹象，过去15个月中已有三项类似的预防试验提前终止，尽管这些试验使用的是与DIAN-TU作用机制不同的实验性药物。

阿杜那单抗加剧了人们对淀粉样蛋白的疑虑

在阻断淀粉样蛋白以治疗阿尔茨海默病的策略上，生物制药行业的许多公司早已用行动表明立场。如今，各公司正在探索其他假说，例如另一种名为tau的蛋白质的积累——礼来和渤健正在研究这一方向——或者一种新颖的假说，即细菌感染是该病的根源。

这是针对有症状患者的研究遭遇重大挫折的结果，最近的一次是 渤健的阿杜那单抗。阿杜那单抗被广泛认为是临床上最佳的淀粉样蛋白阻断抗体，但其关键的ENGAGE和EMERGE试验在3月被叫停，因为数据审查人员评估认为，该药物无法减缓出现早期症状患者的疾病进展。中期分析失败令生物制药行业中的许多人大感意外，他们至少原本预期试验会推进到最终读数阶段。

"淀粉样蛋白的失败已经太多了，现在每个人都应该清楚这条路走不通了，"Cortexyme首席执行官凯西·林奇表示。该公司正在测试一种竞争性假说：阿尔茨海默病的根源在于一种名为牙龈卟啉单胞菌的细菌感染。

她指出，有数据表明β-淀粉样蛋白是一种免疫反应。她说："如果细菌假说成立，那么阻断它很可能是个糟糕的主意。"

McDade和DIAN-TU的研究人员所遵循的方法认为，当患者开始出现症状时，淀粉样蛋白β沉积已经造成了太多损伤，无法逆转或延缓阿尔茨海默病。在预防性研究中，研究人员试图招募携带多种已知与频繁发病相关的突变的患者。

例如，由圣路易斯华盛顿大学协调的DIAN-TU招募了携带罕见突变的患者，这些突变导致了10例早发性疾病中的7例，这种设计可能比针对病因不明的患者进行广泛试验更容易检测到获益。

该试验的首批结果预计将于2020年初公布，涉及接受礼来公司索拉珠单抗和罗氏公司甘特鲁单抗治疗的患者。这些药物是与淀粉样蛋白β结合并阻止其在大脑中积聚的抗体。最后一剂预计将于11月给药。

作为针对有症状疾病患者的治疗药物，索拉珠单抗和甘特鲁单抗均未成功，前者 在三项独立的關鍵试验中均未显示出获益 ，而后者在 SCARLET ROAD III期试验 中未达主要终点。罗氏公司还有另一项针对极早期患者的III期试验正在进行中。

三次失败

DIAN-TU与过去15个月中失败的预防性试验有所不同。这三项研究均测试了另一种靶向淀粉样蛋白的药物——BACE抑制剂，且研究对象人群不同。

EARLY试验研究了强生公司的阿塔贝司他，因肝酶升高而提前终止，这些肝酶升高被 描述为 “性质严重”。该试验纳入了高风险患者，定义为有痴呆家族史、淀粉样蛋白积聚迹象或携带APOE4突变（该突变使阿尔茨海默病风险增加两倍或更多）的人群。

大约 25%的人 携带一份APOE4基因拷贝，这会使风险加倍，而2%的人携带两份拷贝，这会使风险增加三到五倍。

由位于凤凰城的班纳阿尔茨海默病研究所开展的GENERATION试验是最近一个未达预期的项目，该试验在中期审查中因服用umibecestat（安进和诺华的一款实验性药物）的患者出现“某些认知功能指标恶化”而宣告失败。该试验还纳入了携带一份或两份APOE4基因拷贝的患者，要求携带一份拷贝的患者需有淀粉样蛋白积累的证据。

“在我看来，最可能的情况是存在某种其他脱靶效应导致了这种意料之外的认知恶化，”GENERATION试验联合首席研究员、班纳阿尔茨海默病研究所所长皮埃尔·塔里奥特在接受采访时表示。

他指出，BACE抑制剂靶向的酶有数十种分子与之相互作用。因此，答案可能在于对这些化学反应进行进一步分析。

这样一来，仅剩三项大型试验仍在进行：DIAN-TU试验、针对有淀粉样蛋白脑病理证据患者的solanezumab A4试验，以及罗氏crenezumab在携带与DIAN-TU相同突变患者中开展的API-ADAD试验。

之后FDA呢？

纳入DIAN-TU试验的患者携带PSEN1、PSEN2或APP基因突变，这些突变常导致早发性阿尔茨海默病。

如果出生于携带其中一种突变的家庭，遗传该突变的概率为50%，且几乎所有携带者都会发展为阿尔茨海默病，据 综述文章 DIAN-TU负责人Randall Bateman所述。然而，这种形式的疾病仅占所有阿尔茨海默病患者的不到1%。

如果数据呈阳性，试验研究者可能有理由向美国食品药品监督管理局申请批准，至少在DIAN-TU试验所覆盖的人群中获批。这对礼来而言将是一个积极转折，因为该公司已大幅弱化对solanezumab的研发投入。

"我们一路以来与FDA进行了多次沟通，"McDade表示。"这些试验的目标始终是尽快为这些家庭带来治疗方案。"

华盛顿大学团队的顾问Tariot认为，即使数据呈阳性，也可能引发一些争议。原因在于每组患者数量相对较少、使用合并安慰剂组，以及患者在已接受治疗后剂量有所增加。

他表示，这些因素可能混淆结果，无论阳性还是阴性数据，说服力都可能大打折扣。“结果无信息价值的风险非常高。”

那么非遗传性疾病呢？

将任何阳性发现推广到更广泛的散发性疾病人群可能是一项艰巨的任务。通常情况下，患者直到出现认知障碍才被确诊，这正是困扰此前众多阿尔茨海默病试验的问题。

尽管如此，DIAN-TU的成功可能会激发更广泛筛查的兴趣，例如对家族史中有阿尔茨海默病病例的人群进行筛查。

弗吉尼亚大学记忆与衰老护理诊所的临床主任马修·巴雷特表示：“即使在最轻微的阶段，也会有动力去诊断其背后的病理。”他每周接收四例新的记忆障碍转诊患者。

事实上，DIAN-TU的主任贝特曼 开发了一种生物标志物检测方法 ，基于淀粉样β蛋白42与蛋白40的比值，该比值与大脑中淀粉样蛋白的积累相关。

与领域内许多人一样，弗吉尼亚大学的巴雷特对DIAN-TU的成功并不乐观。但他认为遗传学和生物标志物研究的出现对该领域是积极的，因为最终可能基于明确的生物学假说实现精准治疗。

他将此与癌症进行类比，近年来癌症领域的大量工作聚焦于基因谱和生物标志物。这使得制药商能够专注于较小的患者群体，随着药物显示出疗效，它们已成功扩展到更早期的治疗线以及更广泛的肿瘤和组织类型。

“这不是我们在神经退行性疾病中的做法，”巴雷特说。“当你想到一个遗传性致病突变时，那是一个很容易靶向的、相当同质的群体。在疾病早期进行干预，尽早介入是个好主意。”

但他补充说，此类筛查的准确性将是一个挑战。“我担心我们是否有能力真正筛选出那些不经干预就会进展的高风险人群。”

当然，筛查只有在DIAN-TU或相关试验成功的情况下才会成为问题。

由于该领域在很大程度上对淀粉样蛋白假说持怀疑态度，更大的问题可能是替代方法仍处于早期开发阶段，这可能会使疾病修饰疗法在数年内无法惠及患者。