一项具有里程碑意义的监管批准，将细胞与基因治疗领域推至制药行业关注的前沿。然而，快速进展的同时，也带来了不容忽视的重大挑战。

获批用于治疗婴儿脊髓性肌萎缩症的Zolgensma，对于这种最严重形式可在两岁前致死的疾病而言，是一项惊人的进步。在临床试验中，几乎所有接受该疗法的婴儿都存活下来，且无需依赖永久性呼吸支持。

“问题实际上是如何为Zolgensma买单，而不是如何拒绝它，”哈佛朝圣者医疗保健首席医学官Michael Sherman在2019年费城BIO大会间隙接受BioPharma Dive采访时表示。类似的逻辑也适用于Spark Therapeutics的Luxturna，该基因疗法于2017年12月在美国获批，用于治疗一种罕见形式的失明。

诺华的Zolgensma和Spark的Luxturna，只是预计将涌入市场的实验性基因疗法浪潮中的首批产品。美国食品药品监督管理局（FDA）预计，到2025年，每年将批准10至20种细胞和基因治疗产品。

然而，并非所有这些产品都能保证具备Luxturna和Zolgensma那样令人信服的疗效，从而让保险公司相对容易地决定承保。

基因治疗时代的下一场关键考验，很可能出现在血友病领域。多家公司正竞相将血友病A候选疗法推向市场，其中BioMarin Pharmaceutical进展最快。

“血友病A将迫使（与支付方之间的）问题得到解决，”Sangamo Therapeutics首席执行官Sandy Macrae表示。该公司正在开发一种与BioMarin相抗衡的基因疗法。

“如果是脊髓性肌萎缩症，那只是少数几个深受影响的儿童，”他说。“没有人会去阻拦这种治疗，他们只会让它变得可及。但如果是血友病A，患者是有替代治疗选择的。”

支付方在适应新时代中的困境

诺华为Zolgensma定价210万美元，使其成为有史以来上市的最昂贵药物。

这家瑞士制药公司计划将该费用分摊到多年期支付计划中，这是与支付方进行漫长讨论后的结果。

例如，总部位于新英格兰的哈佛朝圣者医疗保健，在诺华收购该疗法原开发商AveXis之前一年多，就已开始就Zolgensma进行谈判。

尽管如此，Sherman表示，支付计划的实际内容并不如双方此前所期望的那样实质性，这反映出美国医疗体系在为这些一次性治疗买单方面存在局限。

25年前颁布的医疗补助“最优惠价格”法规要求，州医疗补助机构必须获得法定折扣，要么按固定费率，要么（若更高）与制药商在其他地方提供的折扣相匹配。这已成为构建基于结果或年金式支付协议的一大障碍。

“我想强调，问题不在于诺华缺乏参与意愿，”Sherman说。“最优惠价格法规才是最大的挑战。”

“作为试图在一线推进这项工作的人，”他补充道，“医疗补助最优惠价格限制，是阻碍制药公司和我本人都希望参与的创新性协议的最大壁垒。”

Sherman表示，他已与其他基因治疗开发商进行过类似讨论，包括BioMarin、Spark、Sarepta Therapeutics和Bluebird bio，这些讨论都基于该壁垒能被移除的前提。

在血友病领域，Sherman指出，现有治疗手段使保险公司有能力说“不”，而基因治疗益处持久性的不确定性，使得基于结果的协议变得更加关键。

例如，BioMarin近期公布的三年数据显示，凝血因子表达水平似乎持续下降，尽管降至被视为“轻度”血友病的水平。

基因治疗的快速崛起也可能触及其他限制。

目前正在开发的大多数疗法使用灭活病毒载体（如腺相关病毒或慢病毒）来递送校正基因。Sangamo首席执行官预测，这些载体可能在肝脏中富集，从而可能缩小既易于靶向又具有商业吸引力的疾病范围。

“我认为在未来三到五年内，基因治疗将挖掘所有以肝脏为中心的肝脏疾病，并真正饱和该领域，”Macrae说。

FDA生物制品评价与研究中心（CBER）主任Peter Marks指出，基因治疗在应对由多基因引发的疾病时，将面临额外挑战，而不仅仅是像Luxturna和Zolgensma所针对的单基因缺陷。

“对于病理生理学尚不清楚的疾病，基因治疗的挑战在于，这会变成一个规模大得多、成本高得多的开发项目，”Marks在BIO大会接受采访时表示。“你会失去基因治疗通常带来的优势——即如果针对的是单基因疾病，你会有很高的成功概率。”

迄今为止，对细胞和基因治疗的监管审查，很大程度上聚焦于所谓的化学、制造和控制环节——即疗法如何生产的细节。而对疗法如何起作用的临床问题关注较少，因为单基因缺陷会导致明确可识别的功能缺失。

这使得解读Zolgensma等首批基因疗法的临床结果变得相当简单。

“你需要看到多少个原本会依赖呼吸机的‘软塌塌’婴儿，在三岁时能四处走动？”Marks说。“你不需要大量这样的案例，也不需要复杂的统计学或患者报告结局，因为他们恢复正常了。你从极度异常变为正常。”

更不确定的作用机制，将重新引入许多当前实验性药物所伴随的“生物学”风险，这些药物往往依赖于对其作用方式的模糊认知。

“令人担忧的是，你会退回到传统药物开发模式，届时临床数据将真正重要，因为你必须弄清楚‘它是否真的有效’以及‘它是否长期有效’，”Marks说。

一些生物技术公司已经开始攻克那些更棘手的多基因靶点。Marks特别提到帕金森病就是一个例子。Axovant和Voyager Therapeutics都在开发针对这种神经退行性疾病的基因疗法。

这位CBER负责人推测，10年或15年后，基因治疗领域最终可能会变得很像今天的小分子药物行业。

FDA在谨慎中保持步伐

即使在基因治疗公司快速前进之际，CBER负责人仍对带领该机构在“利用临床前数据进行信仰飞跃”方面走得过远保持谨慎。

尽管近年来成功不断，但基因治疗的历史上也有不少挫折。

“我们不希望再出现一个Jesse Gelsinger，”Marks说，他指的是1999年在美国因接受实验性基因治疗后去世的那名青少年。“我们不想倒退。”

“好消息是，现在人们对这有了更多理解，但如果你看看欧洲一些失败的1期试验发生了什么，不需要太多就能让人们真正退缩，”他补充道。

不过，谨慎与FDA促进基因治疗开发的兴趣是平衡的，即使治疗对象只是少数患者。

Marks表示，监管机构正在考虑针对所谓的“定制”或极度个性化疗法的新审查思路。如果存在一定程度的相似性，FDA正在寻找简化监管的方法，以便每个微小的调整都不需要单独的药物申请。

“如果你把每一种都当作独立药物来对待，人们将永远无法获得这些疗法，因为你不能指望任何人投入那样的努力，”他说。“因此，永远不会有任何商业企业去制造它们。”

“我们希望保持前瞻性，”Marks补充道，但“我们不想轻率行事，制造问题。”