有一种方法可以确诊一种据估计影响数千万美国人的肝脏疾病，但需要使用一根巨大的针头。肝活检被认为是检测非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的金标准，这种疾病中，肝脏内脂肪堆积导致肿胀、瘢痕组织，严重时可发展为肝硬化。然而，人们日益担心，如果没有更好的诊断工具，许多患者在未来几年内可能无法获得NASH药物。

西奈山伊坎医学院肝脏疾病部门负责人Scott Friedman表示：“目前有非常强烈的努力，试图用一切必要或可能的手段，在不进行活检的情况下确诊NASH。”Friedman与十多位接受BioPharma Dive采访的医生、分析师和行业高管指出，活检虽然是宝贵的信息来源，但存在诸多缺点。它们具有侵入性且价格昂贵，通常花费数千美元。尽管总体安全，但存在感染和意外损伤其他器官的小风险。该操作也可能引起疼痛，这可能使患者望而却步，因为NASH在较晚期阶段之前通常无症状。

然而，即使据估计有1000万至3000万美国NASH患者同意接受活检，也没有足够的肝脏科医生来执行这些操作。截至2018年4月，美国内科医学委员会约有16,400名胃肠病学家持有有效证书，其中只有一小部分进行肝活检。因此，医疗保健提供者预计，肝活检将对任何获批NASH药物的采用构成重大障碍，尤其是如果支付方将检测作为覆盖和报销的要求。这可能削弱业界对NASH药物为制药公司带来数十亿美元收入的热情。

西奈山医学院肝脏疾病部门医学教授Douglas Dieterich表示：“这正是我们都担心的，包括制药界人士。”

无药可用的副作用

医生和分析师普遍认为，当第一波NASH药物上市时（最早可能在2020年），首批接受治疗的患者将是那些有严重肝脏瘢痕的患者。相反，对于纤维化程度较轻的患者，药物治疗可能不是首选方案。因此，确定患者的纤维化阶段至关重要，无论是对于希望识别最严重患者的医生，还是试图了解早期NASH市场规模的公司。活检一直是迄今为止最好的识别工具，但在一些医生中并未获得广泛采用。

Friedman表示：“没有治疗方法，就很难证明匆忙筛查所有人是合理的。”他同时为二十多家开发肝脏药物或设备的公司提供咨询。弗吉尼亚大学卫生系统的肝病学家Zachary Henry也持类似观点。他在体重管理和普通肝病诊所执业时，尽量避免进行活检，除非他怀疑患者有晚期纤维化，并且可能从参加临床试验中受益。Henry解释说，由于市场上没有获批药物，大多数NASH患者的推荐治疗是相同的：更好的饮食和更多的锻炼。他说：“目前治疗选择基本上仅限于生活方式改变，肝活检不会真正改变这一点。”

圣路易斯大学医院诊所的Brent Teti表示，他每周接诊15至20名NASH患者，并且经常进行活检，尽管他的诊所有所偏倚，因为它吸引了有兴趣参加临床试验的患者。尽管如此，Teti告诉BioPharma Dive，他通常对疑似NASH患者采取两种方法之一：要么警告如果不改变生活方式将需要活检，要么进行活检以说服他们正走向肝硬化。

“NASH市场，如果我们想达到其潜力，就必须摆脱肝活检。”

——Dean Hum，GenFit首席运营官

活检减少意味着关于NASH人群中单纯脂肪组织与更严重肝损伤比例的数据更加分散。没有这些数据，医生或制药公司很难知道最需要（且最可能接受）NASH药物的患者数量。杜克大学医学教授Manal Abdelmalek在采访中表示：“我们甚至无法通过肝活检触及风险分层患者的表面。这个国家没有足够的提供者或足够的肝活检来对风险人群进行突破。”而活检数据的缺乏可能给希望进入NASH市场的制药公司带来麻烦，华尔街一些人现在预测该市场增长将放缓，利润将低于最初乐观的估计。

值得注意的是，资助NASH临床研究网络的美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所没有关于美国NASH患者或其前驱疾病NAFLD患者数量的统计数据，也没有按纤维化阶段划分的NASH患者统计数据。尽管需要更多数据，SVB Leerink分析师Pasha Sarraf预计短期内肝活检使用量不会迅速增加。他认为，医疗系统不太可能“愿意支付或准备好接受与额外进行数千次此类操作相关的所有风险”。Sarraf在采访中表示：“要开这些药，我们必须用其他方法取代活检作为金标准。”

优于大针头的替代方案

替代方案可能不会太远。圣路易斯大学的Teti预计，像NASH血液检测这样的非侵入性诊断将在未来三到五年内问世。西奈山的Friedman也持同样看法。GenFit是少数几家拥有NASH药物处于后期测试阶段的公司之一，正在开发这样的血液检测。它测量一种生物标志物、两种蛋白质和microRNA的水平，然后将数据输入算法生成评分。足够高的评分将表明患者适合NASH治疗。

该测试是根据该公司药物elafibranor的II期试验（最终失败）的患者数据开发的，后来根据正在进行的III期研究中筛选的前500名患者进行了验证，GenFit首席运营官Dean Hum表示。GenFit计划在2020年寻求该测试的监管批准，并最近与LabCorp的Covance业务合作将其商业化。即使elafibranor不成功，GenFit也设想该测试与其他药物兼容。Hum表示，他的公司估计，对于像NASH这样的大型慢性代谢疾病，诊断的商业机会约为治疗药物的10%。其他致力于非侵入性NASH工具（如血液、成像和功能测试）的公司包括Nordic Bioscience、Perspectum Diagnostics和Glympse Bio。

一些已经在使用的诊断工具在识别最严重的NASH患者方面很有帮助。吉利德上个月表示，在一项针对NASH引起的肝损伤实验药物的中期研究中，一种名为ELF的血液测试和一种名为FibroScan的成像工具的组合准确识别了超过80%参与者的晚期纤维化。然而，FibroScan和其他目前可用的非侵入性测试在诊断“中间”患者方面并不那么擅长。多位医生告诉BioPharma Dive，肝活检的替代品必须能够精确指出患者在NASH发展过程中的阶段，提供关于脂肪、炎症和瘢痕的信息。

一些人对一种称为磁共振弹性成像（MRE）的成像工具印象深刻，它可以显示肝组织的硬度。UVA卫生系统的Henry表示，MRE“可能比FibroScan更好的测试”，但“目前并不真正适用于临床”。他说：“大多数保险公司不会为此付费，但它几乎是每个正在进行的研究试验的一部分。”